Aterogênese em Camundongos Não Requer Ligante CD40 de Células Derivadas da Medula Óssea

OBJETIVO: Pesquisas recentes sugerem um papel central para o ligante CD40 (CD40L) na aterogênese. No entanto, a fonte celular relevante deste citocina pró-inflamatória continua desconhecida. Para testar a hipótese de que o CD40L expresso em tipos celulares hematopoiéticos (por exemplo, macrófagos, linfócitos, plaquetas) é crucial para a aterogênese, realizamos experimentos de reconstituição da medula óssea usando camundongos deficientes em receptor de baixa densidade (ldlr-/-) e camundongos mutantes compostos ldlr-/-/cd40l-/-. MÉTODOS E RESULTADOS: Como esperado, a falta sistêmica de CD40L em camundongos ldlr-/- hiperlipidêmicos reduziu significativamente o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas no arco aórtico, na raiz aórtica e na aorta abdominal em comparação com camundongos ldlr-/-. Além disso, os ateromas em camundongos ldlr-/-/cd40l-/- mostraram acúmulo reduzido de macrófagos e lipídios e aumento do conteúdo em células musculares lisas e colágeno em comparação com camundongos ldlr-/-. Surpreendentemente, a reconstituição de camundongos ldlr-/- irradiados com medula óssea ldlr-/-/cd40l-/- não afetou o tamanho ou a composição das lesões ateroscleróticas na raiz ou no arco de camundongos ldlr-/- hiperlipidêmicos. Além disso, a deposição de lipídios na aorta abdominal diminuiu apenas marginalmente em comparação com aórtas de camundongos reconstituidos com medula óssea ldlr-/-. CONCLUSÕES: Esses experimentos demonstram que o CD40L modula a aterogênese, pelo menos em camundongos, principalmente pela sua expressão em tipos celulares não hematopoiéticos, em vez de monócitos, linfócitos T ou plaquetas, uma descoberta surpreendente com importantes implicações patofisiológicas e terapêuticas.