Functional Characterisation and Population Genetics of the Plasmodium falciparum sickle-associated (Pfsa) loci

Die Koevolution von Plasmodium falciparum mit dem Menschen hat zur Selektion protektiver Hämoglobinopathien wie dem Sichelzellmerkmal (HbAS) beigetragen. Spezifische Parasiten-Loci, bezeichnet als Pfsa (P. falciparum sickle-associated), modulieren mutmaßlich die Interaktion mit HbAS-Erythrozyten. Die Arbeit verknüpft molekulare Epidemiologie mit CRISPR/Cas9-basierter funktioneller Genetik und charakterisiert die mit PfSA1 (ACS8), PfSA2 (PF3D7_0220300) und PfSA3 (PF3D7_1127000) assoziierten Gene. Die Analyse klinischer Isolate aus West- und Ostafrika zeigte, dass die Prävalenz der Pfsa-Allele die geografische Verteilung von HbS und HbC widerspiegelt. Pfsa-Varianten dominierten in westafrikanischen Populationen mit hoher Hämoglobinopathie-Frequenz und fehlten in Ostafrika nahezu vollständig, was mit einem wirtsseitigen Selektionsdruck konsistent ist. Die funktionelle Charakterisierung im Referenzstamm 3D7 ergab, dass PfSA1, PfSA2 und PfSA3 für das asexuelle Wachstum in HbAA-Erythrozyten nicht essentiell sind. Deletionen von PfSA2 und PfSA3 führten jedoch zu verstärkter Adhäsion an CD36; PfSA3-defiziente Parasiten wiesen zusätzlich eine reduzierte Knob-Dichte auf, was auf eine regulatorische Funktion bei der Wirtszell-Remodellierung hindeutet. Unter Hypoxie (3 % O₂) in HbAS-Erythrozyten zeigten ΔPfSA3-Parasiten eine beeinträchtigte Reifung und verminderte Progression zum Schizontenstadium, während ΔPfSA1 und ΔPfSA2 sich normal entwickelten. Transkriptionsanalysen zeigten zudem, dass Wildtyp-Parasiten in der HbAS-Umgebung PfSA1, PfSA2 und das Pfsa4-assoziierte Kinase-Gen FIKK4.2 hochregulieren. Die PfSA-Loci bilden damit ein funktionelles Modul, das die Wirtszell-Remodellierung moduliert und das parasitäre Überleben in Sichelzell-Erythrozyten unterstützt. PfSA3 erscheint als zentraler Faktor für die Entwicklung in der hypoxischen, physiologisch veränderten Umgebung des Sichelzellmerkmals.