通过序贯疗法引导进化以预防细菌抗生素耐药性的产生

抗生素耐药率的不断上升以及新型抗生素疗法发现的放缓，对公共卫生构成了日益严重的威胁。在此，我们考虑了一个无性繁殖群体进化的简单模型，该模型将适应视为适应度景观上的有偏随机游走。该模型将适应度景观的全局特性与 Markov chain 转移矩阵的代数特性联系起来，使我们能够得出关于自然选择的非对易性和不可逆性以及抗生素轮换策略的一般性结果。利用这一形式体系，我们分析了在不同 β-lactam 抗生素选择压力下 E. coli 的 15 个经验适应度景观，并证明不同给药顺序既可阻碍也可促进对特定抗生素耐药性的产生。具体而言，我们证明在使用 2-4 种药物的序贯药物治疗中，大多数（约 70%）会促进对最终抗生素的耐药性。此外，我们推导出了最佳给药顺序，通过这些顺序，我们可以在概率上“引导”群体穿过基因型空间以避免耐药性的产生。这为抗击耐药微生物的斗争提出了一种新策略：通过药物测序引导进化穿过基因型空间，到达无法产生耐药性的状态，从而最大化成功治疗的机会。