말산 효소 1이 간 허혈/재관류 손상에서 새로운 항-페로ptosis 조절 인자로 작용한다.

초록: 페로ptosis는 허혈/재관류(I/R)로 유도된 간 손상의 병인과 관련이 있다. 그러나 기저 메커니즘은 여전히 불분명하다. 본 연구에서는 간 I/R 손상의 마우스 모델을 사용하여 글루타티온(GSH) 및 시스테인 고갈이 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산(NADPH)의 환원력 결핍과 관련이 있음을 관찰했다. NADPH 항상성 유지에 관여하는 유전자들을 스크리닝한 결과, I/R에 의해 유도된 간 페로ptosis가 NADP + 의존 말산 효소 1(Me1)의 발현 및 활성이 감소와 상당히 관련이 있음을 확인했다. 간세포 특이적 Me1 유전자 결실을 가진 마우스는 I/R 처리 하에서 페로ptosis 및 간 손상이 악화된다. 반면 ME1의 기질인 L-말산을 보충하면 NADPH 및 GSH 수치가 회복되고 결국 I/R에 의해 유도된 간 페로ptosis 및 손상을 억제한다. 메커니즘 연구를 통해 간 Me1 발현의 하향 조절은 주로 PTEN(인산화효소 및 테닌 동류) 의존성의 mTOR/SREBP1 신호 경로 억제에 의해 매개됨을 밝혔다. 마지막으로, PTEN 억제제, mTOR 활성제 또는 SREBP1 과발현 모두 간 NADPH를 증가시키고 페로ptosis를 차단하며 I/R 손상으로부터 간을 보호한다. 종합적으로, 이러한 발견은 ME1을 표적으로 삼는 것이 I/R 손상 및 기타 페로ptosis 관련 간 질환들에 대한 새로운 치료 기회를 제공할 수 있음을 시사한다.