Lipoprotein-basierte Nanopartikel retten den Gedächtnisverlust von Mäusen mit Alzheimer-Krankheit, indem sie die Clearance von Amyloid-Beta beschleunigen

Die Ansammlung von Amyloid-beta (Aβ) im Gehirn wird als zentral für die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD) angesehen, und die gängige Form der AD mit spätem Auftreten ist durch eine allgemeine Beeinträchtigung der Aβ-Clearance gekennzeichnet. Daher stellt die Entwicklung von Nanomedizin, die die Aβ-Clearance erleichtern kann, eine vielversprechende Strategie für die Intervention bei AD dar. Frühere Arbeiten dieser Art konzentrierten sich jedoch auf molekularer Ebene, und die krankheitsmodifizierende Wirksamkeit solcher Nanomedizin wurde in klinisch relevanten biologischen Systemen nicht untersucht. Hier haben wir die Hypothese aufgestellt, dass eine biologisch inspirierte Nanostruktur, rekonstituierte hochdichte Lipoproteine mit Apolipoprotein E3 (ApoE3-rHDL), die eine hohe Bindungsaffinität zu Aβ aufweist, eine neuartige Nanomedizin für die Krankheitsmodifikation bei AD durch Beschleunigung der Aβ-Clearance darstellen könnte. Oberflächen-Plasmonenresonanz, Transmissions-Elektronenmikroskopie und Co-Immunpräzipitation-Analyse zeigten, dass ApoE3-rHDL eine hohe Bindungsaffinität sowohl zu Aβ-Monomeren als auch zu Oligomeren aufwies. Es beschleunigte außerdem den Abbau von Aβ durch Mikroglia-, Astroglia- und Leberzellen, indem es den lysosomalen Transport erleichterte. Eine Stunde nach intravenöser Verabreichung gelangten etwa 0,4 % ID/g von ApoE3-rHDL ins Gehirn. Die vierwöchige tägliche Behandlung mit ApoE3-rHDL verringerte die Aβ-Ablagerung, minderte die Mikrogliose, verbesserte neurologische Veränderungen und rettete Gedächtnisdefizite in einem AD-Tiermodell. Die hier gewonnenen Ergebnisse lieferten den direkten Beweis, dass eine biomimetische Nanostruktur die Blut-Hirn-Schranke überquert, Aβ einfängt und dessen Abbau durch Gliazellen erleichtert, was darauf hinweist, dass ApoE3-rHDL als neuartige Nanomedizin zur Krankheitsmodifikation bei AD dienen könnte, indem es die Aβ-Clearance beschleunigt, was auch das Konzept rechtfertigt, dass Nanostrukturen mit Aβ-Bindungsaffinität eine neuartige Nanoplattform für die Therapie der AD bieten könnten.