新辅助 nivolumab 联合 ipilimumab 治疗可切除非小细胞肺癌

背景 我们开展了首个新辅助 PD-1 阻断治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的试验，发现 nivolumab 单药治疗安全可行，且病理缓解率令人鼓舞。基于这些结果以及 nivolumab 联合 ipilimumab（抗 CTLA-4）在晚期 NSCLC 中的良好数据，我们扩大了研究范围，增设了一个探索新辅助 nivolumab 联合 ipilimumab 的研究组。方法 经组织学证实、既往未接受过治疗的可切除 IB 期（≥4 cm）–IIIA 期（美国癌症联合委员会肿瘤-淋巴结-转移第七版）NSCLC 患者在计划切除前 6 周接受 nivolumab 3 mg/kg 静脉注射联合 ipilimumab 1 mg/kg 静脉注射。在术前约 4 周和 2 周再次给予 nivolumab 3 mg/kg。主要终点为安全性和可行性，计划入组 15 例患者。病理缓解为关键次要终点。结果 尽管按方案该治疗方案可行，但由于毒性，在入组 15 例患者中的 9 例后，经研究者共识提前终止了该研究组。所有患者均接受了所有计划剂量的治疗，并适合进行计划的手术；然而，9 例患者中有 6 例（67%）发生治疗相关不良事件（TRAE），3 例（33%）发生 ≥3 级 TRAE。9 例患者中有 3 例（33%）经活检证实肿瘤进展从而无法进行根治性手术。在接受切除的 6 例患者中，3 例存活且无病，2 例出现复发并正在积极接受全身治疗，1 例术后死于急性呼吸窘迫综合征。接受切除的患者中有 2 例获得肿瘤病理完全缓解（pCR），并在术后超过 24 个月持续保持无病状态。病理缓解与治疗前肿瘤 PD-L1 表达相关，但与肿瘤突变负荷无关。在 9 例患者中有 5 例（59%）检测到肿瘤 KRAS/STK11 共突变，其中 2 例因疾病进展无法手术的患者存在肿瘤 KRAS/STK11/KEAP1 共突变。结论 尽管治疗可行，但由于毒性，经研究者共识提前终止了该研究组。鉴于此，尽管达到 pCR 的患者的长期无病状态令人鼓舞，但针对可切除 NSCLC 患者开展新辅助 nivolumab 联合 ipilimumab 的进一步研究需要确定能够富集应答的预测性生物标志物。