单点突变将高淀粉样变性的人胰岛淀粉样多肽转化为强效纤维化抑制剂

聚集和淀粉样蛋白形成在包括2型糖尿病在内的一系列人类疾病中起着关键作用。胰岛淀粉样多肽（IAPP 或 amylin）负责2型糖尿病中的淀粉样蛋白形成。在体外，IAPP 是已知最容易发生淀粉样变性的天然多肽序列之一。因此，开发有效的 IAPP 淀粉样蛋白形成抑制剂极具挑战性。我们证明了单点突变体 I26P 可将 IAPP 从一种高淀粉样变性多肽转化为淀粉样蛋白形成的强效抑制剂。即使在等摩尔比例下，该突变体对野生型 IAPP 的淀粉样原纤维形成也表现出显著影响。荧光检测的硫黄素-T 结合测定、圆二色光谱和透射电子显微镜表明，I26P 可抑制野生型 IAPP 的淀粉样蛋白形成，使滞后期延长近20倍，并显著减少生成的聚集物质量。本文还讨论了该抑制剂的潜在作用机制。