Der Rac1/p38 Mitogen-aktivierte Protein-Kinase-Weg ist erforderlich für die interferon α-abhängige transkriptionelle Aktivierung, jedoch nicht für die Serinphosphorylierung von Stat-Proteinen

Die p38 Mitogen-aktivierte Protein (MAP) Kinase wird während der Aktivierung des Typ-I-Interferon (IFN) Rezeptors aktiviert und vermittelt Signale, die für die IFNalpha-abhängige transkriptionelle Aktivierung über interferon-stimulierte Antwortelemente essentiell sind, ohne die Bildung des ISGF3-Komplexes zu beeinflussen. In der vorliegenden Studie liefern wir Beweise dafür, dass die kleine GTPase Rac1 auf eine Typ-I-IFN-abhängige Weise aktiviert wird und dass ihre Funktion für die nachgelagerte Aktivierung des p38 MAP-Kinase-Weges erforderlich ist. Wir zeigen ebenfalls, dass p38 für die IFNalpha-abhängige Gen-Transkription über GAS-Elemente erforderlich ist und die Aktivierung des Promotors des PML-Gens reguliert, das wachstumshemmende Reaktionen vermittelt. In Studien, um zu bestimmen, ob die regulatorischen Effekte von p38 durch Serinphosphorylierung von Stat1 oder Stat3 vermittelt werden, fanden wir, dass die p38-Kinase-Inhibitoren SB203580 oder SB202190 oder die Überexpression eines dominanten negativen p38-Mutanten die Phosphorylierung von Stat1 oder Stat3 auf Ser-727 in mehreren IFNalpha-sensitiven Zelllinien nicht inhibieren. Insgesamt zeigen diese Daten, dass die Rac1/p38 MAP-Kinase-Signalweg eine entscheidende Rolle in der Typ-I-IFN-Signalübertragung spielt, in Zusammenarbeit mit dem Stat-Weg agiert, um die transkriptionelle Regulation IFNalpha-sensitiver Gene und die Erzeugung wachstumshemmender Reaktionen zu regulieren.