O-GlcNAcylierung reguliert die Phosphorylierung von Tau: Ein an der Alzheimer-Krankheit beteiligter Mechanismus

Das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau ist im Gehirn von Personen mit Alzheimer-Krankheit (AD) und anderen Tauopathien abnormal hyperphosphoryliert und zu neurofibrillären Tangles aggregiert. Die Tau-Pathologie ist für die Pathogenese entscheidend und korreliert mit dem Schweregrad der Demenz. Die Mechanismen, die zu einer abnormalen Hyperphosphorylierung führen, sind jedoch unbekannt. Hier zeigen wir, dass Tau aus dem menschlichen Gehirn durch O-GlcNAcylierung modifiziert wurde, eine Art von Protein-O-Glykosylierung, bei der das Monosaccharid beta-N-Acetylglucosamin (GlcNAc) über eine O-glykosidische Bindung an Serin-/Threoninreste bindet. Die O-GlcNAcylierung regulierte die Phosphorylierung von Tau sowohl in vitro als auch in vivo seitenspezifisch. An den meisten Phosphorylierungsstellen regulierte die O-GlcNAcylierung die Tau-Phosphorylierung negativ. In einem Tiermodell hungernder Mäuse führte eine geringe Glukoseaufnahme/-metabolisierung, die den im AD-Gehirn beobachteten Verhältnissen ähnelte, zu einer Abnahme der O-GlcNAcylierung und einer daraus resultierenden Hyperphosphorylierung von Tau an der Mehrheit der Phosphorylierungsstellen. Das O-GlcNAcylierungs-Niveau in AD-Gehirnextrakten war im Vergleich zu den Kontrollen verringert. Diese Ergebnisse enthüllen einen Mechanismus zur Regulation der Tau-Phosphorylierung und deuten darauf hin, dass eine abnormale Hyperphosphorylierung von Tau aus einer verminderten Tau-O-GlcNAcylierung resultieren könnte, welche wahrscheinlich durch eine mangelhafte Glukoseaufnahme/-metabolisierung im Gehirn bei AD und anderen Tauopathien hervorgerufen wird.