Évaluation de la pharmacocinétique humaine, de la dose thérapeutique et des prédictions d'exposition à l'aide de médicaments oraux commercialisés

Dans cet article, les approches visant à prédire la pharmacocinétique (PK) humaine sont abordées et la capacité des méthodologies présentées en exemple à estimer les paramètres individuels de PK et la dose thérapeutique pour un ensemble de médicaments oraux commercialisés a été évaluée. Pour un ensemble de 63 médicaments dont la concentration efficace minimale (MEC) et la PK humaine étaient connues, il a été démontré que la dose clinique était bien prédite ou, dans certains cas, surestimée à l'aide d'un modèle simple de PK orale à un compartiment. Pour un sous-ensemble de ces médicaments, l'activité in vitro contre les cibles humaines principales a été recueillie et comparée à la MEC observée. Après correction pour la liaison aux protéines plasmatiques, la MEC de la majorité des composés était GFR. Pour environ 90 % des composés étudiés, la CL prédite par extrapolation in vitro-in vivo (IVIV) combinée à une estimation de la CL(renal), le cas échéant, se situait à moins d'un facteur 2 de celle observée cliniquement. De manière encourageante, le volume de distribution à l'état d'équilibre (V(ss)) estimé chez les espèces précliniques (rat et chien), après correction pour la liaison aux protéines plasmatiques, a prédit avec succès le V(ss) humain dans la majorité des cas — 73 % des composés se situant à moins d'un facteur 2. Dans ce laboratoire, l'absorption estimée à partir d'études de PK orale chez le rat était inférieure à l'absorption humaine observée pour la plupart des médicaments, même lorsque la solubilité et la perméabilité ne semblaient pas être limitantes. Des données préliminaires indiquent que l'absorption chez le chien pourrait être plus représentative de celle chez l'humain pour les composés absorbés par la voie transcellulaire. En utilisant les valeurs de PK et de MEC prédites et estimées à partir d'essais d'activité in vitro, une bonne corrélation a été observée entre la dose prédite et la dose observée. Cette analyse suggère que pour les thérapies orales, les paramètres de PK humaine et la dose clinique peuvent être estimés à partir de la prise en compte des données obtenues lors de criblages in vitro utilisant du matériel d'origine humaine et d'études in vivo chez l'animal. Les avantages et les limites de cette approche globale de prédiction de la PK et de la dose au sein du processus de découverte de médicaments sont illustrés et discutés.