La reducción de SMAD7 conduce a la sobreactivación de la señalización de TGF-β en el síndrome mielodisplásico (SMD) que puede ser revertida por un inhibidor específico de la quinasa del receptor I de TGF-β.

A pesar de que los síndromes mielodisplásicos (SMD) se caracterizan por una hematopoyesis ineficaz, las alteraciones moleculares que conducen a la falla de la médula no han sido bien elucidada. Hemos demostrado previamente que la vía mielosupresora de TGF-β está constitutivamente activada en los progenitores de SMD. Debido a que hay datos conflictivos sobre la regulación ascendente de los niveles extracelulares de TGF-β en SMD, queríamos determinar la base molecular de la sobreactivación de la vía de TGF-β y la consiguiente supresión hematopoyética en esta enfermedad. Observamos que SMAD7, un regulador negativo de la quinasa del receptor I de TGF-β (TBRI), está notablemente disminuido en un gran metaanálisis de estudios de expresión génica de células CD34(+) derivadas de médula de SMD. También se encontró que la proteína SMAD7 estaba significativamente disminuida en los progenitores de médula de SMD cuando se examinó inmunohistoquímicamente en un microarray de tejido de médula ósea. La reducción de la expresión de SMAD7 en células hematopoyéticas condujo a una mayor transcripción génica mediada por TGF-β y a una mayor sensibilidad a los efectos supresores mediados por TGF-β. La señalización aumentada de TGF-β debido a la reducción de SMAD7 podría ser efectivamente inhibida por un nuevo inhibidor clínicamente relevante de TBRI (quinasa ALK5), LY-2157299. LY-2157299 podría inhibir la activación de SMAD2 mediada por TGF-β y la supresión hematopoyética en células madre hematopoyéticas primarias. Además, la administración in vivo de LY-2157299 mejoró la anemia en un modelo de ratón transgénico que sobreexpresa TGF-β para la falla de la médula ósea. Lo más importante, el tratamiento con LY-2157199 estimuló la hematopoyesis a partir de muestras primarias de médula ósea en SMD. Estos estudios demuestran que la reducción de SMAD7 es una nueva alteración molecular en SMD que conduce a una hematopoyesis ineficaz al activar la señalización de TGF-β en células hematopoyéticas. Estos estudios también ilustran el potencial terapéutico de los inhibidores de TBRI en SMD.