타목시펜 내성 유방암에서의 분자 변화: 에스트로겐 수용체, HER-2 및 p38 미토겐 활성화 단백질 키나제 간의 관계

목적: 타목시펜 이전 및 종양 진행 중 타목시펜 내성을 위한 가능한 메커니즘으로서 임상 유방암 샘플 및 이식모델에서 에스트로겐 수용체(ER)와 성장 인자 수용체 간의 상호작용을 평가한다. 방법: 39명의 환자에서 채취한 샘플 쌍은 조직 배열되었으며 ER, 프로게스테론 수용체(PgR), Bcl-2, c-ErbB2(HER-2) 및 인산화(p) p38 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), p-ERK1/2 MAPK, p-Akt에 대해 염색되었다. 타목시펜 내성 이전 및 이후의 이식 MCF-7 종양에서 p-p38의 수준이 평가되었다. 결과: 전처리 시, ER, PgR 및 Bcl-2 간의 강한 상관관계가 있었고 ER과 HER-2 간의 역상관관계가 있었다. 이러한 상관관계는 타목시펜 내성 종양에서 사라졌고 ER과 p-p38 및 p-ERK 간의 강한 상관관계로 대체되었다. 내성 종양의 17%에서 ER 발현이 소실되었다. HER-2에 대해 원래 음성이었던 26개의 종양 중 3개(11%)는 내성에서 증폭되거나 과발현되었다. HER-2를 원래 또는 내성 상태에서 과발현하는 모든 ER 양성 종양은 높은 수준의 p-p38을 나타냈다. 전처리 및 타목시펜 내성 샘플에서 p-p38과 p-ERK 간의 강한 상관관계가 있었다. 타목시펜 내성 이식 종양에서도 임상 샘플처럼 p-p38의 현저한 증가가 있었다. 결론: 종양 성장을 유도하는 분자 경로는 종양이 진행됨에 따라 변화할 수 있다. ER, HER-2, p38 및 ERK 간의 상호작용이 타목시펜 내성에 기여할 수 있으며 이러한 내성을 극복할 수 있는 분자 표적을 제공할 수 있다.