Mechanism of Developing Diabetic Vascular Complication by Oxidative Stress

Macrovascular and microvascular diseases are currently the principal causes of morbidity and mortality in the patients with diabetes mellitus. Oxidative stress has been postulated to be a major contributor to the pathogenesis of these events. There is considerable evidence that many biochemical pathways that are adversely affected by hyperglycemia are associated with the generation of reactive oxygen species, and this ultimately leads to increased oxidative stress in a variety of tissues. In the absence of appropriate compensation by the endogenous antioxidant defense network, increased oxidative stress leads to the activation of stress-sensitive intracellular signaling pathways and the formation of gene products that cause cellular damage and contribute to the late complications of diabetes. Hyperglycemia increases oxidant production by multiple pathways rather than by a single dominant pathway. Glucose can undergo nonenzymatic reactions to form gluco-oxidants and glycated products, which can be oxidants. Metabolism of excessive intracellular glucose can occur by several processes such as aldose reductase, mitochondrial oxidative phosphorylation, activation of NAD(P)H oxidases, and the alteration of the NADPH/NADP ratios. Reactive oxygen species participate in vascular smooth muscle cell growth and migration, modulation of endothelial function, including abnormal endothelium-dependent relaxation and the expression of a proinflammatory phenotype, and modification of the extracellular matrix. All of these events contribute to the development of diabetic microvascular and macrovascular complications, suggesting that the sources of reactive oxygen species and the signaling pathways that they modify may represent important therapeutic targets. (J Kor Endocrinol Soc 21:448~459, 2006) Key Words: Diabetic complication, Diabetes, NADPH/NADP, Oxidative stress － 김보현 외 1인: 산화스트레스에 의한 당뇨병성 혈관합병증의 발생기전 － - 449 - 당뇨병에서 ROS 생성 기전 제2형 당뇨병은 간에서 포도당 신생의 증가, 인슐린저항 성과 인슐린 분비 감소를 특징으로 하는 질환이다. 인슐린저 항성이 증가하거나 인슐린 분비가 감소하면 고혈당이 나타 나고 이 중 한쪽 혹은 양쪽 모두 악화되면 고혈당이 더욱 악 화된다. 고혈당과 혈관합병증 발생의 직접적인 관계에 대해 서는 아직 논란의 여지가 있지만, 여러 연구에서 고혈당과 이에 의한 대사산물들에 의해 당뇨병성 혈관합병증이 발생 하는 것으로 알려져 있다[4]. 고혈당이 혈관세포에 미치는 영향에 대해서는 여러 가지 병태생리학적 혹은 생화학적인 기전들이 제시되고 있다. 산화스트레스는 안정상태에서 ROS의 생성이 증가되어 있는 상태로 정의하며, 이는 유리 라디칼 생성이 증가하거나 항산화 방어기전이 저하된 경우 에 발생한다[6]. 많은 연구에서 당뇨병 환자에서는 유리 라 디칼에 의한 손상의 순환 표지자가 증가되고 항산화 방어기 전이 감소한다는 것을 보여 주었다[7,8]. 고혈당은 포도당 자가산화, 최종당화산물(advanced glycation end products) 의 생성과 폴리올 경로(polyol pathway)의 활성 등 여러 가 지 기전을 통해 산화스트레스를 유발한다. 그 외에 당뇨병 환자에서 증가되는 유리지방산과 렙틴과 같은 순환 인자들 도 ROS 생성에 기여한다.