Mutations récurrentes de MYD88 et TBL1XR1 dans les lymphomes primaires du système nerveux central

OBJECTIF : Notre objectif était d'identifier les changements génétiques impliqués dans l'oncogenèse du lymphome primaire du système nerveux central (LPSNC) et d'évaluer leur pertinence clinique. CONCEPTION EXPÉRIMENTALE : Nous avons étudié une série de 29 patients atteints de LPSNC nouvellement diagnostiqués, négatifs au VIH, en utilisant des puces de polymorphisme mononucléotidique (SNP) à haute résolution (n = 29) et des techniques de séquençage de l'exome entier (n = 4). Les délétions homozygotes récurrentes et les mutations somatiques des gènes trouvés ont été validées par PCR en temps réel quantitative et séquençage Sanger, respectivement. Les résultats moléculaires ont été corrélés avec le pronostic. RÉSULTATS : Tous les LPSNC étaient des lymphomes diffus à grandes cellules B, et les patients ont reçu une chimiothérapie sans radiothérapie en traitement initial. L'analyse des SNP a révélé des déséquilibres chromosomiques récurrents, larges et focaux, ciblant les gènes candidats dans l'oncogenèse du LPSNC. Les anomalies génomiques les plus fréquentes étaient (i) perte de 6p21.32 (locus HLA), (ii) perte de 6q, (iii) délétions homozygotes de CDKN2A, (iv) 12q12-q22, et (v) gains de chromosome 7q21 et 7q31. Des délétions homozygotes de PRMD1, TOX et DOCK5 ainsi que l'amplification de HDAC9 ont également été détectées. Le séquençage de samplings d'ADN tumoraux et sanguins appariés a identifié de nouvelles mutations somatiques dans MYD88 et TBL1XR1 dans 38 % et 14 % des cas, respectivement. La corrélation des anomalies génétiques avec les résultats cliniques, en utilisant une analyse multivariée, a montré que la perte de 6q22 (P = 0,006 et P = 0,01) et la délétions homozygote de CDKN2A (P = 0,02 et P = 0,01) étaient significativement associées à une survie sans progression et une survie globale plus courtes. CONCLUSIONS : Notre étude fournit de nouvelles perspectives sur la tumorigénèse moléculaire du LPSNC et identifie de nouvelles altérations génétiques dans cette maladie, en particulier les mutations de MYD88 et TBL1XR1 activant la voie de signalisation NF-κB, qui pourraient être des cibles prometteuses pour de futures stratégies thérapeutiques.