Terapia Gênica com Peptídeo-1 Semelhante ao Glucagon em Camundongos Diabéticos Obesos Resulta em Cura de Longo Prazo do Diabetes ao Melhorar a Sensibilidade à Insulina e Reduzir a Gliconeogênese Hepática

O tratamento de longo prazo com peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1 ou seu análogo pode melhorar a sensibilidade à insulina. No entanto, a administração contínua é necessária devido à sua curta meia-vida. Hipotetizamos que a produção contínua de níveis terapêuticos de GLP-1 in vivo por uma estratégia de terapia gênica pode remitir a hiperglicemia e manter a normoglicemia prolongada. Produzimos um adenovírus recombinante expressando GLP-1 (rAd-GLP-1) sob o promotor do citomegalovírus, injetamo-lo intravenosamente em camundongos diabéticos ob/ob e investigamos o efeito desse tratamento na remissão do diabetes, bem como os mecanismos envolvidos. Camundongos diabéticos ob/ob tratados com rAd-GLP-1 tornaram-se normoglicêmicos 4 dias após o tratamento, permaneceram normoglicêmicos por mais de 60 dias e apresentaram redução no ganho de peso corporal. Testes de tolerância à glicose mostraram que a glicose exógena foi eliminada normalmente. Camundongos diabéticos ob/ob tratados com rAd-GLP-1 mostraram melhora na função das células beta, evidenciada pela liberação de insulina responsiva à glicose, e aumento da sensibilidade à insulina, evidenciada pela melhora na tolerância à insulina e aumento da captação de glicose estimulada por insulina em adipócitos. O tratamento com rAd-GLP-1 aumentou os níveis basais do substrato do receptor de insulina (IRS)-1 no fígado e a ativação do IRS-1 e da proteína quinase C pela insulina no fígado e no músculo; a ativação da Akt foi observada apenas no músculo. O tratamento com rAd-GLP-1 reduziu a produção hepática de glicose e a expressão hepática da fosfoenolpiruvato carboxiquinase, glicose-6-fosfatase e da sintetase de ácidos graxos em camundongos ob/ob. Em conjunto, esses resultados mostram que uma única administração de rAd-GLP-1 resulta na remissão de longo prazo do diabetes em camundongos ob/ob, melhorando a sensibilidade à insulina através da restauração da sinalização da insulina e reduzindo a gliconeogênese hepática.