Diurnal Fluctuations in Free and Total Steady‐State Plasma Levels of Carbamazepine and Correlation with Intermittent Side Effects

Summary: The relationship between diurnal fluctuations in free (unbound) and total plasma carbamazepine levels and the appearance of intermittent side effects was investigated in nine epileptic patients receiving chronic therapy with carbamazepine, alone or in combination with phenobarbital. On a three‐times‐daily or four‐times‐daily dosing schedule, both total and free carbamazepine levels fluctuated considerably (on an average, 41 and 45%, respectively, around the mean). Side effects (particularly diplopia and nystagmus) were observed in five patients and showed an intermittent pattern in four. Side effects were never found at total carbamazepine levels<34 μmol/L but invariably appeared at levels >38 μmol/L. At levels between 34 and 38 (μmol/L adverse effects were inconsistently observed. The correlation between plasma carbamazepine levels and manifestations of toxicity was slightly stronger when free rather than total levels were considered. Side effects were always apparent at free levels >7.2 μmol/L. These data underline the limitations of relying on a single drug level determination during the monitoring of carbamazepine therapy and emphasize the necessity of carefully adjusting the dosing schedule, to minimize the appearance of intermittent adverse effects. RESUMEN En 9 pacientes epilépticos recibiendo terapeútica crónica con carbamazepina, sola o en combinación con fenobarbital, se ha investigado la relatión que pueda existir entre fluctuaciones diarias de los nivelés plasmáticos de la carbamazepina libre (no ligada) y total y la aparición de efectos secundarios intermitentes. Durante un programa con dosis de tres veces diarias, o cuatro veces diarias, ambos niveles de carbamazepina totales y libres, fluctuaron de modo considerable (un promedio de 41 y 45% alrededor del promedio, respectivamente). En cinco pacientes se observaron efectos secundarios (particularmente di‐plopia y nistagmus) mostrando un patron intermitente en cuatro enfermos. Estos efectos secundarios nunca se encontraron con niveles de carbamazepina total por debajo de 34 μmol/L pero aparecieron siempre con nivelés por encima de 38 μmol/L. Con nivelés entre 34 y 38 μmol/L los efectos adversos se observaron inconsistentemente. La correlation entre los nivelés plasmǎticos de carbamazepina y las manifestaciones de toxicidad fué liger‐amente más elevada cuando se consideraron los nivelés libres más que los nivelés totales. Los efectos secundarios fueron siempre aparentes con los nivelés libres por encima de 7.2 μmol/L. Esta information llama la atención sobre las limitaciones de confiar en las determinaciones de un solo nivel de medication durante la monitorización de la terapia con carbamazepina y sobre la ncesidad de ajustar con cuidado el programa de las dosis para minimizar la aparición de signos adversos intermitentes. ZUSAMMENFASSUNG Die Beziehung zwischen täglichen Fluktuationen des freien (ungebundenen) und Plasma‐Gesamtspiegels für Carbamazepin und das intermittierende Auftreten von Nebenwirkungen wurde bei 9 epileptischen Patienten untersucht, die eine chronische Behandlung mit Carbamazepin alleine oder in Kombination mit Phénobarbital erhielten. Bei einem Dosierungsschema 3 oder 4mal pro Tag fluktuierten sowohl das Gesamtwie das freie Carbamazepin beträchtlich (durchschnittlich 41 bis 45% des Mittelwerts). Nebenwirkungen (besonders Diplopie und Nystagmus) wurden bei 5 Patienten beobachtet; sie traten bei 4 Patienten intermittierend auf. Nebenwirkungen wurden niemals bei Gesamtcarbamazepinspiegeln unter 34 umol/1 gefunden; aber sie traten ausnahmslos bei Spiegeln über 38 umol/1 auf. Bei Spiegeln zwischen 34 und 38 umol/1 wurden Nebenwirkungen nur inkonstant beobachtet. Die Korrelation zwischen Plasma‐Carbamazepin und der Manifestation toxischer Zeichen war bei Berücksichtigung des freien Anteils etwas enger als beim Gesamtspiegel. Nebenwirkungen traten immer bei freien Spiegeln über 7,2 umol/1 auf. Diese Ergebnisse unterstreichen die Schwierigkeiten, sich auf einen einzelnen Medikamentenspiegel während der Carbamazepin‐Therapie zu verlassen und bekräftigen die Notwendigkeit einer sorgfältigen Anpassung der Dosierung, um die Gefahr intermittierender Nebenwirkungen zu minimieren.