The Activity of Ketoconazole in Mixed Cultures of Fungi and Human Fibroblasts: Die Wirkung von Ketoconazol in Mischkulturen von Pilzen und menschlichen Fibroblasten

Summary: A system is described consisting of mixed cultures of human fibroblasts and fungi that can be used on a large scale for the semiquantitative determination of the fungistatic and cytotoxic activity of chemotherapeutic compounds. In this system ketoconazole strongly inhibits the growth of Candida albicans at a concentration of 0,01 μg/ml while only being toxic for the mammalian cells at 100 μg/ml. This high “therapeutic ratio” corresponds to its in vivo effectiveness and lack of toxicity. At the same low concentration (0.01 μg/ml) the compound completely inhibits the formation of mycelia which is the predominant form in control cultures. The remaining population consists solely of clusters of mutually attached yeast cells. It is believed that the serious growth inhibitory effect at very low concentrations and specially the inhibition of mycelium formation explains the in vivo activity of the compound where the host phagocytic cells are left with a small population of more easily removable pathogens. Trichophyton mentagrophytes and Microsporum canis are as sensitive to ketoconazole as C. albicans. The activity of ketoconazole against Aspergillus fumigatus is much less pronounced. A concentration of 10 μg/ml is needed to inhibit its growth. This also correlates with the in vivo observations. Zusammenfassung: Ein Verfahren wird beschrieben, bei dem Mischkulturen von menschlichen Fibroblasten mit Pilzen zur semiquantitativen Bestimmung der fungistatischen sowie zytotoxischen Wirksamkeit von Chemotherapeutika angewandt werden. Bei einer Konzentration von 0,01 μg/ml hemmt Ketoconazol unter unseren Versuchs‐bedingungen erheblich das Wachstum von C. albicans, während erst bei 100 μg/ml eine toxische Wirkung auf Säugetierzellen beobachtet wird. Diesem hohen therapeutischen Index entsprechen die in vivo Wirksamkeit und das Fehlen toxischer Effekte. Bei derselben niedrigen Konzentration (0,01 μg/ml) hemmt die Substanz die Myzelbildung, die auf den Kontrollkuren bei weitem vorherrscht, völlig. Die übrige Population besteht lediglich aus Anhäufungen von miteinander verbundenen Hefezellen. Man nimmt an, daß die starke Wachstumshemmung durch sehr niedrige Konzentrationen und besonders die Hemmung der Myzelbildung die in vivo Wirksamkeit des Ketoconazols erklären. Dabei wird nur eine kleine Zahl leicht zu beseitigender Pathogene den phagozytierenden Wirtzellen hinterlassen. Trichophyton mentagrophytes und Microsporum canis sind ebenso empfindlich gegen Ketoconazol wie C. albicans. Die Wirksamkeit gegenüber Aspergillus fumigatus ist viel weniger ausgeprägt. Eine Wachstumshemmung wird bei 10 μg/ml erzielt. Dies entspricht den Beobachtungen in vivo.