Terapia com Testosterona Supraphisiológica no Tratamento do Câncer de Próstata: Modelos, Mecanismos e Perguntas

Desde que Huggins definiu a natureza sensível aos andrógenos do câncer de próstata (PCa), a supressão da testosterona sistêmica (T) tem permanecido como a terapia inicial mais eficaz para a doença avançada, embora a progressão ocorra inevitavelmente. Desde o início dos esforços clínicos para suprimir a sinalização do receptor de andrógenos (AR) pela redução dos ligantes de AR, também foi reconhecido que a administração de T em homens com câncer de próstata resistente à castração (CRPC) poderia resultar em respostas clínicas substanciais. Dados de modelos pré-clínicos mostraram reações bipásicas à administração de T, com proliferação em baixas concentrações de andrógenos e inibição do crescimento em concentrações de T supraphisiológicas. Muitas questões sobre a resposta bipásica do PCa ao tratamento com andrógenos permanecem, principalmente sobre os mecanismos que impulsionam essas respostas e a melhor maneira de explorar o fenômeno bipásico clinicamente. Aqui, revisamos os dados pré-clínicos e clínicos sobre a repressão do crescimento por andrógenos em altas doses e discutimos as vias celulares e os mecanismos que provavelmente estão envolvidos na mediação dessa resposta. Embora respostas clínicas significativas tenham sido observadas em homens com PCa tratados com altas doses de T, nem todos os homens respondem, levantando questões sobre quais características tumorais promovem a resposta ou resistência e destacando a necessidade de estudos projetados para determinar os mecanismos moleculares que dirigem essas respostas e identificar biomarcadores preditivos.