Valproate Metabolites and Hepatotoxicity in an Epileptic Population

Summary: Idiosyncratic hepatotoxicity, although rare, is of major concern when one is treating patients with valproate (VPA). Several clinical criteria are associated with an increased risk of developing this complication, but more specific predictors are needed. It has been postulated that 4‐en‐ VPA or one of its further metabolites may be responsible for the hepatic toxicity and that under certain conditions the metabolism of VPA is shifted to this product. We postulated that measurement of serum concentrations of 4‐en‐VPA or another metabolite might be a simple technique that would be predictive of risk for developing idiosyncratic hepatotoxicity. Because this complication is rare, we chose to analyze our data by a multiple linear regression model, exploring associations between VPA or three of its metabolites and clinical risk factors for hepatotoxicity. 4‐en‐VPA correlated with older age and absence of encephalopathy. 4‐en‐VPA was only seen in patients receiving polytherapy; all patients were also receiving CBZ. 2‐en‐VPA correlated with poor nutritional status. We conclude that routine measurement of serum 4‐en‐VPA is unlikely to be a useful predictor of risk for developing fatal hepatotoxicity. Serum concentrations of 4‐en‐VPA may not reflect presence or effects in the liver as it may be metabolized to further intermediates or be bound to tissue. Thus, serum levels of 4‐en‐VPA do not reflect its important role in the pathogenesis of hepatotoxicity. This metabolite was détécted only in patients receiving polytherapy, a potent risk factor for developing this rare complication. RESUMEN Bien que rare, l'hépatotoxicité idiosyncrasique représente un souci majeur lors de la prescription de valproate (VPA). Plu‐sieurs critères cliniques peuvent être associés à une augmentation du risque de survenue de cette complication, mais des fac‐teurs de prédiction plus précis seraient nécessaires. II a été postuié que le 4‐ène‐VPA ou l'un de ses métabolites ultérieurs est peut‐être responsable de la toxicité hépatique, et que, sous cer‐taines conditions, le métabolisme du VPA peut ectre dévié vers ce métabolite. Les auteurs ont postuié que la mesure du taux sérique de 4‐ène‐VPA ou d'un autre métabolite pourrait re‐présenter une technique simple permettant de prédire le risque de survenue d'une hépatotoxicité idiosyncrasique. Comme cette complication est rare, les auteurs ont choisi d'analyser leurs données par un modéle de régression linéaire multiple afin d'explorer les associations entre le VPA ou 3 de ses métabolites et les facteurs cliniques de risque d'hépatotoxicité. Le 4‐ène‐VPA a été corréléà l'augmentation de l'âge et à l'absence d'encéphalopathie. Le 4‐ène‐VPA n'a été retrouvé que chez les patients recevant une polythérapie, tous recevant en particulier de la carbamazépine (CBZ). Le 2‐ène‐VPA était corréléà un état nutritionnel défectueux. Les auteurs concluent que le dosage en routine des taux sériques de 4‐ène‐VPA n'est vraisemblablement pas un bon outil de prédiction d'une hépatopathie fatale. Les taux sériques de 4‐ène‐VPA peuvent ne pas represénter fidèlement la présence ou Taction de ce métabolite au niveau du foie, car il peut être métabolisé en d'autres composés, ou être lié au tissu hépatique. Ainsi, les taux sériques de 4‐ène‐VPA ne re‐flètent pas le rôle important de ce métabolite dans la pathogénèse de l'hépatotoxicité, il n'a été retrouvé que chez des patients sous polythérapie, laquelle représente un facteur de risque important de survenue de cette complication rare. RESUMEN Aunque ocurre raremente, la hepatotoxicidad idiosincrásica es el mayor problema cuando se tratan enfermos con valproate (VPA). Se han asociado varios criterios clínicos al incremento de riesgo de desarrollar esta complicatión, pero elementos de predictión más específicos son necesarios. Se ha postulado que el 4‐en‐VPA, o uno de sus metabolites subsiguientes, puede ser responsable de la toxicidad hepática y que, bajo ciertas condi‐ciones, el metabolismo del VPA puede desviarse hacia este pro‐ducto. Hemos propuesto que las medidas de las concentrations en suero del 4‐en‐VPA o de otros metabolites, puede representar una tecnica simple que predeciría el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad idiosincráisica. Puesto que esta complicatión es rara, decidimos analizar nuestra informatión en un modelo de regresión lineal múltiple explorando las asociaciones entre el VPA o tres de sus metabolites, y los factores clínicos de riesgo de hepatotoxicidad. El 4‐en‐VPA correlacionó con las edades más avanzadas y la ausencia de encefalopatía. El 4‐en‐VPA sólo se encontró en aquellos pacientes que recibían politerapia y todos los pacientes también recibían CBZ. El 2‐en‐VPA correlaciona con un estado nutritional pobre. Concluimos que las medidas rutinarias del 4‐en‐VPA en suero no constituyen un factor de predictión utilizable para determinar el riesgo de desarrollar una hepatotoxicidad fatal. Las concentraciones séricas del 4‐en‐VPA pueden no reflejar la presencia de efectos en el hígado puesto que puede metabolizarse hacia elementos intermediaries más avan‐zados o ser captado por el tejido. Así, pues, los niveles séricos de 4‐en‐VPA no reflejan su importante contributión en la patogenia de la hepatotoxicidad. Este metabolite ha sido détéctado sola‐mente en enfermos que recibían politerapia, un factor de riesgo importante para desarrollar esta rara complicatión.