Side Effects of Sodium Valproate in Monotherapy Controlled by Plasma Levels: A Study in 88 Pediatric Patients

Summary: The incidence of toxicity associated with the use of valproic acid (VPA) is considered remarkably low compared to other antiepileptic drugs. This study reports the toxicity of VPA administered as a single drug to 88 children in relation to the daily dose and drug plasma level. The frequency of side effects observed clinically was 42.0%, but it increased to 80.7% when a questionnaire was introduced. In spite of the limitations of this method, the results show the need to perform systematic surveillance for side effects of all antiepileptic drugs, similar to those made to assess their clinical effectiveness. Anorexia, vomiting, and sleep alterations were the most common side effects detected in the clinical record; patients who showed anorexia, hyperactivity, lassitude, sleep disturbances, and sadness had received daily doses significantly higher than patients not showing side effects. Similarly, the children who needed to reduce or discontinue the treatment were receiving the highest doses. No relation, however, could be established between the incidence of side effects and plasma levels of VPA except for lassitude and drowsiness. Severe or fatal toxicity was not detected. RÉSUMÉ On considère que l'incidence des phénomènes tox‐iques associés à l'utilisation de l'acide valproique (VPA) est remarquablement faible par rapport à celle observée avec les autres médicaments antiépileptiques. Ce travail étudie la toxicité du VPA administré en monothérapie chez 88 enfants, en relation avec la dose quotidienne et le niveau plasmatique de la drogue. La fréquence des effets collateraux etait de 42,0%, mais elle a augmente à 80,7% après l'introduction d'un questionnaire. Malgré les limites de cette méthode, les résultats montrent qu'il est nécessaire d'effectuer une surveillance systématique des effets collatéraux de tout médicament antiépileptique semblable à celle que Ton exerce pour apprécier son efficacité clinique. L'anorexie, les vomissements et les troubles du sommeil étaient les effets collatéraux découverts le plus fréquemment; les patients qui accusaient anorexie, hyperactivityé, fatigabilité, troubles du sommeil et humeur dépressive avaient reçu des doses quotidiennes significativement plus élevées que les patients n'accusant pas d'effet collatéral. De même les enfants pour qui il fut nécessaire de réduire ou d'arrêter le traitement étaient ceux qui recevaient les doses les plus élevées. Cependant aucune corrélation n'a pu être établie entre l'incidence des effets collatéraux et les niveaux plasmatiques du VPA, sauf pour la fatigabilité et la somnolence. Aucun phénomène toxique sévère ou mortel n'a été découvert. RESUMEN Se acepta que la incidencia de toxicidad derivada del uso de ácido Valpróico (VPA) es considerablemente más baja que otras drogas antiepilépticas. Este estudio muestra la toxicidad del VPA, administrado como droga única a 88 niños, en relación a la dosis diaria y los niveles en plasma. La frecuencia de los signos colaterales fué de 42.0% pero aumentó a 80.7% cuando se utilizó un cuestionario. A pesar de las limitaciones de este método, los resultados muestran la necesidad de mantener una supervisión sistemática de los efectos colaterales; los enfermos que mostraron anorexia, hiperactividad, astenia, trastornos del sueño y tristeza habían recibido dosis significativamente más elevadas que los enfermos sin signos de intolerancia. Igualmente, los niños en los que fue necesario reducir o interrumpir el tratamiento recibían las dosis más altas. A pesar de todo, no se pudo establecer ninguna relacion entre la incidencia de los efectos colaterales y los niveles plasmáticos del VPA con la excepción de astenia y sopor. No se registró ningún caso de toxicidad severa o fatal. ZUSAMMENFASSUNG Das Auftreten von Intoxiaktionen bei Behandlung mit Valproat (VPA) ist bemerkenswert gering im Ver‐gleich zu anderen Antiepileptika. Diese Studie berich‐tet über Nebenwirkungen von Valproat, das bei 88 Kindern als Monotherapie gegeben und in Relation zur Tagesdosis und Plasmaspiegel gesetzt wurde. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen lag bei 42,0% und stieg auf 80,7% an, wenn ein Fragebogen zusätzlich benutzt wurde. Trotz der Limitierung dieser Methode zeigen die Ergebnisse, daß eine systematische Über‐wachung der Nebenwirkungen–ähnlich der Uuberprüfung zur klinischen Wirksamkeit–bei jedem Antiepi‐leptikum notwendig ist. Anorexie, Erbrechen und Schlafstörungen waren die häufigsten Nebenwirkungen. Patienten mit Anorexie, Hyperaktivität, Müdigkeit und Traurigkeit hatten signifikant höhere Tagesdosen erhalten als Patienten ohne Nebenwirkungen. Kinder, bei denen Valproat reduziert oder abgesetzt werden mußte, hatten die höchsten Dosen erhalten. Bis auf Müdigkeit und Schwindelgefühl konnte keine Relation zwischen Auftreten von Nebenwirkungen und Plasmaspiegeln festgestellt werden. Schwere oder tödliche Intoxikationen wurden nicht beobachtet.