Effects of Lamotrigine on Electrically Induced Afterdischarge Duration in Anaesthetised Rat, Dog, and Marmoset

Summary: The effects of lamotrigine (LTG), a novel potent anticonvulsant, following intravenous (i.v.) bolus injection were studied on the durations of electrically induced afterdischarges of the EEG in halothane‐anaesthetised dogs and marmosets, species used in toxicity studies. For comparison, the effect of LTG on hippocampal afterdischarge duration was also studied in halothane anaesthetised rats, a species in which the anticonvulsant action of LTG has been widely investigated. The known anticonvulsants phenytoin (PHT) and pheno‐barbital (PB) were included for comparison. LTG reduced afterdischarge duration in a dose‐dependent manner in rat and dog; it was approximately twofold more potent than PHT in the dog and three‐ to fourfold more potent than PB in both dog and rat (LTG ED 50 values = 4.5 and 11.7 mg kg ‐1 i.v. in dogs and rats, respectively). PHT was ineffective in the rat at sublethal doses (< 40 mg kg ‐1 i.v.). In limited studies in marmosets, i.v. administration of both LTG and PHT (both 5–15 mg kg ‐1 ) reduced or abolished afterdischarge. Thus, LTG was a potent anticonvulsant in rat, dog, and marmoset in after‐discharge models of partial (focal) seizures and may be of utility in the treatment of partial seizures in humans. RÉSUMÉ Les auteurs ont étudié l'effet d'une injection IV de lamotrigine (LTG), un nouvel antilpiléptique puissantsur les durées des post‐décharges induites électriquement chez le chien et le ouis‐titi, espèces fréquemment utilisées dans les études de toxicité, sous anesthésie par halothan. A des fins de comparaison, l'effet de la LTG a également étéétudiée sur la durée de la post‐décharge hippocampique chez le rat anesthésie à 1'halothan, animal chez qui Taction anticonvulsivante de la LTG a été large‐ment documentée. Les anticonvulsivants classiques, phénytoïne (PHT) et phénoarbital (PB) ont été utilisés pour comparer les efficacités relatives. La LTG réduit la durée de la post‐décharge de façon dose‐dépendante chez le rat et le chien, avec une puissance environ deux fois supérieure a la PHT chez le chien et 3 à 4 fois supérieure au PB chez le chien et le rat (valeur d'EDjopour la LTG: 4.5 et 11.7 mg/kg IV chez le chien et le rat respective‐ment). La PHT a été inefficace chez le rat à des doses sub‐léthales (<40 mg/kg IV). L'étude de quelques ouistitis a montré que l'administration IV de LTG et de PHT (5 à 15 mg/kg pour les deux produits) permet de réquire ou d'abolir la post‐décharge. Ainsi, la LTG représente un anticonvulsivant puissant chez le rat, le chien et le ouistiti sur ces modeles de post‐décharge dans les crises partielles; ce produit peut avoir un intérêt thérapeu‐tique chez l'homme. RESUMEN En perros y monos marmoset, especies que se usan frecuen‐temente para estudios de toxicidad, se ban estudiado los efectos de la lamotrigina (LTG), un anticonvulsive potente de neuva utilización, tras la inyección en bolus i.v., sobre la duración des las post‐descargas en el EEG inducidas eléctricamente en animates anestesiados con halotane. Para obtener datos compara‐tivos también se ha estudiado el efecto de la LTG sobre la du‐ración de las post‐descargas del hipocampo, en ratas anestesia‐das con halotane, una especie en las que la acción anticonvulsiva de la LTG se ha investigado ampliamente. También, para es‐tablecer comparaciones, se nan estudiado las acciones anticon‐vulsivas de la fenitoina (PHT) y del fenobarbital (PB). La LTG redujb la duración de las post‐descargas, de modo dosis‐dependiente, en la rata y en el perro, siendo aproximadamente el doble más potente que la PHT en el perro y tres o cuatro veces mSs potente que el PB en el perro y la rata (LTG ED 50 = 4.5 y 11.7mgkg _1 i.v. en perros y ratas respectivamente). LaPHTfue ineficaz en la rata administrada a dosis sub‐letales (<40 mgkg ‐1 i.v.). En algunos estudios realizados en monos marmoset, la administratión i.v. de la LTG y la PHT (ambas de 5 a 15 mgkg ‐1 ) redujó o eliminó la post‐descarga. Asi pues la LTG ha mostrado ser un anticonvulsive mds potente en la rata, el perro y el mono marmoset, en anticonvulsive más potente en la rata, el perro y el mono marmoset, en los modelos post‐descargas de ataques parciales (focales) y puede ser utilizada en el tratamiento de los ataques parciales en el hombre. ZUSAMMENFASSUNG Es wurde die Wirkung von Lamotrigin (LTG), einem neuen potenten Antikonvulsivum, nachi i.v. Bolus‐Injektion auf die Dauer der elektrisch induzierten Nachentladung im EEG bei Halothan‐anaesthesierten Hunden und Krallenaffen, die für Tox‐izitatsuntersuchungen benutzt werden, untersucht. Zum Ver‐gleich wurde die Wirkung von LTG auf die hippokampale Nachentladungsdauer bei Halothan‐anaesthesierten Ratten untersucht, bei denen die antikonvulsive Wirkung von LTG aus‐fiihrlich untersucht ist. Die Antikonvulsive Phenytoin (PHT) und Phenobarbital (PB) wurden zum Vergleich benutzt. LTG reduz‐ierte die Nachentladungsdauer in einer Dosis‐abhängigen Weise bei Ratten und Hunden mit einer ungefahr zweifachen Wirk‐samkeit im Vergleich zu PHT beim Hund und einer drei‐ bis vierfachen Wirksamkeit gegenüber PB bei Hund und Ratte (LTG EDso = 4.5 bzw. 11.7 mg/KG ‐1 i.v. bei Hunden bzw. Ratten). PHT war bei Ratten bis zu einer subletalen Dosis (<40 mg/kg ‐1 i.v.) wirkungslos. Bei eingeschrankten Untersuchungen bei Krallenaffen wurden die Nachentladun‐gen sowohl durch LTG als auch PHT (beide zwischen 5 bis 15 mg/kg) reduziert oder ganz verhindert. LTG war somit ein po‐tentes Antikonvulsivum bei Ratten, Hunden und Krallenaffen für das Nachentladungsmodell bei fokalen Anfällen und ist mo‐glicherweise von Nutzen bei der Behandlung menschlicher Par‐tialAnfälle.