A Possible Role of Serotonin Receptors in Antidepressant Drug Action

Recently research into the mechanism of action of antidepressant drugs has focused on mechanisms that could account for the delayed onset of therapeutic action. Chronic treatment with antidepressants elicits a delayed reduction in numbers of beta-adrenergic receptor binding sites as well as norepinephrine sensitive adenylate cyclase. Besides catecholamines, serotonin mechanisms have been thought to play a major role in the actions of antidepressants. We have characterized two discrete serotonin receptors using ligand binding techniques. S 1 -receptors are labelled selectively by 3 H-serotonin and S 2 -receptors bind 3 H-spiroperidol, while 3 H-LSD has equal affinities for S 1 and S 2 receptors. Relative potencies of drugs in competing for S 1 -receptors show some correlations with effects on adenylate cyclase. Taken together with the regulation of S 1 -receptors by guanine nucleotides, a characteristic of adenylate cyclase linked receptors, we suggested, that S 1 -receptors may have some association with adenylate cyclase. S 2 -receptors, on the other hand, are not regulated by guanine nucleotides. Relative potencies of drugs in competing for S 2 -receptors parallel closely their ability to block serotonin related behavioral syndromes elicited by a variety of drugs. Thus the behavioral effects of most serotonin related drugs appear to be by S 2 -receptors. Chronic but not acute administration of both tricyclic antidepressants and monoamineoxidase inhibitors lowers the numbers of S 2 -receptors. For most drugs these effects are more pronounced than the reduction in numbers of beta-adrenergic receptors. This effect is selective, since neuroleptics such as chlorpromazine and haloperidol are ineffective. Only a few antidepressants reduce numbers of S 1 -receptors and these effects are lesser than the reduction in S 2 -receptors. By contrast chronic treatment with antidepressants fails to alter numbers of dopamine, alpha-adrenergic or muscarinic cholinergic receptors. Thus, it appears likely that reduction in numbers of S 2 -serotonin receptors as well as beta-adrenergic receptors are related to the antidepressant actions of drugs. Zusammenfassung Kürzliche Untersuchungen über den Wirkungsmechanismus der Antidepressiva galten den Mechanismen, die den verzögerten Eintritt der therapeutischen Wirkung erklären könnten. Langzeitbehandlung und Antidepressiva verlangsamt die Verminderung der Anzahl der beta-adrenergen Rezeptoren und der noradrenalinempfindlichen Adenylatzyklase. Neben den Katecholaminen hat man den Serotoninmechanismen eine maßgebliche Beteiligung am Wirkungsmechanismus der Antidepressiva zugeschrieben. Zwei verschiedene Arten von Serotoninrezeptoren lassen sich unter Anwendung von Liganden-Bindungstechniken charakterisieren, S 1 -Rezeptoren werden selektiv mit 3 H-Serotonin markiert und S 2 -Rezeptoren binden 3 H-Spiroperidol, während 3 H-LSD gleiche Affinitäten für S 1 - und S 2 - Rezeptoren besitzt. Die relativen Wirksamkeiten von Pharmaka im Wettbewerb um die S 1 -Rezeptoren zeigen einige Korrelationen mit der Wirkung auf Adenylatzyklase. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß S 1 -Rezeptoren durch Guanin-Nukleotide beeinflußt werden, welches eine charakteristische Eigenschaft von Rezeptoren darstellt, die eine Affinität zu Adenylatzyklase besitzen, vermuteten wir eine mögliche Beeinflussung der S 1 -Rezeptoren durch Adenylatzyklase. S 2 -Rezeptoren werden dagegen nicht durch Guanin-Nukleotide beeinflußt. Die relativen Wirksamkeiten von Pharmaka im Wettbewerb um S 2 -Rezeptoren laufen stark mit deren Fähigkeiten parallel, Verhaltenssyndrome zu blockieren, die zu der Wirkung des Serotonins in Beziehung stehen und durch eine Vielzahl von Pharmaka hervorgerufen werden. Daher scheinen die durch die meisten mit dem Serotonin in einem Zusammenhang stehenden Pharmaka ausgelösten Wirkungen auf Verhaltensweisen durch S 2 -Rezeptoren vermittelt zu werden. Eine Langzeitverabreichung, nicht jedoch eine kurzfristige Verabreichung, sowohl trizyklischer Antidepressiva als auch von Monoaminooxidasehemmern vermindert die Anzahl der S 2 -Rezeptoren. Bei den meisten antidepressiven Pharmaka sind diese Wirkungen ausgeprägter als die Verringerung der Anzahl der beta-adrenergen Rezeptoren. Diese Wirkung hat selektiven Charakter, da Psychopharmaka wie z.B. Chlorpromazin und Haloperidol keine derartige Wirkung ausüben. Nur wenige Antidepressiva vermindern die Anzahl der S 1 -Rezeptoren, und diese Wirkung fällt weniger ins Gewicht als die Verringerung der Anzahl der S 2 -Rezeptoren. Im Gegensatz hierzu verändert eine Langzeitbehandlung mit Antidepressiva nicht die Anzahl der Dopamin-, alpha-adrenergen oder muskarinartigen cholingergen Rezeptoren. Es erscheint daher wahrscheinlich, daß eine Verminderung der Anzahl sowohl der S 2 -Serotoninrezeptoren als auch der beta-adrenergen Rezeptoren mit der antidepressiven Wirkung bestimmter Pharmaka in einem Zusammenhang stehen.