Modelagem de Superresolução da Liberação de Cálcio no Coração

A liberação de cálcio induzida por cálcio (CICR) estável é crítica para manter a contração celular normal durante a acoplamento de excitação e contração cardíaca. O elemento fundamental do CICR no coração é a faísca de cálcio (Ca(2+)), que surge de um agrupamento de receptores de rianodina (RyR). A abertura desses agrupamentos de RyR é desencadeada para produzir uma liberação local e regenerativa de Ca(2+) do retículo sarcoplasmático (SR). O vazamento de Ca(2+) do SR é um processo importante para a gestão celular de Ca(2+), e é criticamente influenciado pela fidelidade da faísca, ou seja, a probabilidade de que uma abertura espontânea do RyR desencadeie uma faísca de Ca(2+). Aqui, apresentamos um modelo tridimensional detalhado de uma unidade de liberação de Ca(2+) cardíaca que incorpora difusão, sistemas de tamponamento intracelular e canais iônicos com controle estocástico. O modelo exibe faíscas de Ca(2+) realistas e uma robusta terminação da faísca de Ca(2+) em uma ampla gama de geometrias e condições. Além disso, o modelo captura os detalhes da faísca de Ca(2+) e do vazamento de Ca(2+) do SR baseado em não-faíscas, e produz um ganho normal de acoplamento de excitação e contração. Mostramos que a regulação dependente de Ca(2+)-luminal do RyR não é crítica para a terminação das faíscas, mas pode explicar o aumento exponencial na relação de vazamento de Ca(2+)-carga do SR demonstrado em trabalhos experimentais anteriores. Perturbações nas dimensões do subespaço, que foram observadas em modelos experimentais de doença, alteram fortemente a dinâmica das faíscas de Ca(2+). Além disso, descobrimos que a estrutura dos agrupamentos de RyR também influencia as propriedades de liberação de Ca(2+) devido a variações no acoplamento inter-RyR através da concentração local de Ca(2+) (Ca(2+)ss). Esses resultados são ilustrados para agrupamentos de RyR baseados em microscopia de depleção por emissão estimulada de super-resolução. Finalmente, apresentamos uma abordagem que se acredita ser nova pela qual a fidelidade da faísca de um agrupamento de RyR pode ser prevista a partir de informações estruturais do agrupamento usando o valor próprio máximo de sua matriz de adjacência. Esses resultados fornecem insights críticos sobre a dinâmica do CICR no coração, em condições normais e patológicas.