Regulação diferencial da atividade apoptótica de BAX e BAK revelada por pequenas moléculas

A apoptose defeituosa mediada pelo antagonista/matador de linfoma B de células B 2 (BAK) ou pela proteína X associada ao linfoma B de células B 2 (BAX) está na base de várias patologias, incluindo condições autoimunes e degenerativas. Nas mitocôndrias, o canal aniónico dependente de voltagem 2 (VDAC2) interage com BAK e BAX através de uma interface comum para inibir BAK ou facilitar a atividade apoptótica de BAX. Identificamos uma pequena molécula (WEHI-3773) que inibe a interação entre VDAC2 e BAK ou BAX, revelando efeitos contrastantes sobre sua atividade apoptótica. WEHI-3773 inibe a apoptose mediada por BAX bloqueando a recrutamento de BAX para as mitocôndrias mediada por VDAC2. Por outro lado, WEHI-3773 promove a apoptose mediada por BAK, limitando a sequestro inibitório por VDAC2. Em células que expressam ambas as proteínas pró-apoptóticas, a promoção da apoptose por WEHI-3773 domina, porque o BAK ativado ativa o BAX através de um mecanismo de feed-forward. A perda de BAX impulsiona a resistência ao inibidor de BCL-2 venetoclax em algumas leucemias. WEHI-3773 supera essa resistência promovendo a morte mediada por BAK. Este trabalho destaca a coordenação da atividade apoptótica de BAX e BAK através da interação com VDAC2, que pode ser alvo terapêutico.