Design of subtype selective melatonin receptor agonists and antagonists

Studies of the physiological actions of melatonin have been hindered by the lack of specific, potent and subtype selective agonists and antagonists. In the present study, we describe the utility of a melanophore cell line from Xenopus laevis for exploring structure-activity relationships among novel melatonin analogues and report a novel MT Z selective agonist (IIK7) and MT Z selective receptor antagonist (KI85). IIK7 is a potent melatonin receptor agonist in the melanophore model, and in NIH3T3 cells expressing human mt l and MT 2 receptor subtypes. In radioligand bin- ding experiments IIK7 is 90-fold selective for the MT, subtype. K185 is devoid of agonist activity, but acts as a competitive melatonin antagonist in melanophores. A low concentration (10-9 M) anta- gonizes melatonin inhibition of forskolin stimulation of cyclic AMP in NIH3T3 cells expressing human MT 2 receptors, but has no effect in cells expressing mt, receptors. In binding assays, K185 is 140-fold selective for the MT Z subtype. © Inra/Elsevier, Paris MT Z selective agonist / MT! selective antagonist / melatonin receptor subtypes / Xenopus / melanophores Rsum ― tude d'agonistes et d'antagonistes slectifs de sous-types de rcepteurs la mla- tonine. Les tudes des effets physiologiques de la mlatonie ont t freines par le manque d'agonistes et d'antagonistes spcifiques, puissants et slectifs de sous-types de rcepteurs. Dans la prsente tude, nous dcrivons l'utilisation d'une ligne cellulaire de mlanophores issue de Xenopus laevis pour l'valuation des relations structure-activit de nouveaux analogues de la mlatonine et nous prsentons un agoniste (IIK7) et un antagoniste (KI 85) nouveaux, slectifs du rcepteur MT 2 . IIK7 est un puissant agoniste du rcepteur de la mlatonine dans le modle mlanophore et dans les cellules, NIH3T3, qui expriment les sous-types des rcepteurs humains mt, et MT Z . Dans les expriences de liaison, IIK7 prsente une slectivit de 90 fois en faveur du sous-type MT 2 . K185 n'a pas d'activit agoniste, mais il agit comme un anagoniste comptitif de la mlatonine sur les mlanophores. Une concentration faible (10-9 M) empche l'inhibition par la mlatonine, de la stimulation de l'APM