Post‐antibiotic effect and post‐expositional polyene antagonism of azole antifungal agents in Candida albicans: dependence on substance lipophilia

Summary. The lipophilic azoles itraconazole (ICZ), ketoconazole (KCZ) and miconazole (MCZ) have two things in common regarding their effect on Candida albicans. First, these azoles cause a growth inhibition that persists for at least 24 h after exposure (post‐antibiotic effect), although this is only occasionally observed for ICZ. Secondly, these substances cause a decrease in the fungicidal activity of amphotericin B (AMB, 1 mg 1‐1) upon subsequent exposure to this drug. In contrast, fluconazole (FCZ) exhibits neither of these two effects. Further tests suggest that both of these phenomena observed may be related to the non‐covalent binding of the three lipophilic azoles to lipophilic cytoplasmic components of yeast cells. With fluconazole, such bonds seem to be much weaker. The amount of relatively hydrophilic fluconazole that is bound non‐specifically to the fungal cell is evidently too low to produce long‐lasting post‐exposure effects like those caused by lipophilic azoles. Zusammenfassung. Die lipophilen Azole Itraconazol (ICZ), Ketoconazol (KCZ) und Miconazol (MCZ) weisen hinsichtlich ihrer Wirkung auf Candida albicans zwei Gemeinsamkeiten auf: Alle drei Substanzen verursachten eine die Azol‐Exposition mindestens um 24 h überdauernde Wachstumshemmung (postantibiotischer Effekt), die allerdings im Fall des ICZ nicht regelmäßig auftritt. Außerdem bewirken diese Substanzen eine Abschwächung der Fungizidie, wenn anschließend mit Amphotericin B (AMB, Konzentration 1 mg 1‐1) inkubiert wurde. Für Fluconazol (FCZ) waren diese Effekte nicht nachweisbar. Weitere Experimente lassen den Schluß zu, daß beide mit den lipophilen Azolen beobachteten Phanomene auf einer nicht‐kovalenten Bindung an lipophile Bestandteile des fungalen Zytoplasmas beruhen. Für das relativ hydrophile FCZ sind solche Bindungen offenbar schwächer. Vermutlich reichen die an Pilzzellen absorbierten Mengen FCZ nicht aus, um vergleichbar nachhaltige Wirkungen wie mit den lipophilen Azolen zu erzielen.