Phenytoin: An Evaluation of Several Potential Teratogenic Mechanisms

SUMMARY The effect of pharmacological doses of pheny‐toin (DPH) administered for a maximum of 28 days was studied in pregnant and nonpregnant rats as well as in 14‐ and 21‐day fetuses. The following parameters were monitored in the adult rats: maximal electroshock seizures, serum DPH and folate, liver microsomal P‐450, and ,4C‐DPH tissue distribution. 14C‐DPH distribution was also evaluated in fetal tissues. Pregnant animals demonstrated an increase in anticonvulsant activity as well as increased serum concentrations of DPH throughout pregnancy and on the 7th post‐partum day. Brain concentrations of DPH increased during pregnancy but had returned to the values in the nonpregnant group at the 7th post‐partum day. Liver microsomal P‐450 was decreased in pregnant animals receiving DPH at days 7 and 14 of pregnancy. Serum folate also decreased at day 14 of pregnancy in animals receiving DPH. Fetal tissue binding of DPH appeared to be related to serum concentrations of the drug at day 14. Teratogenic effects of DPH could be related to the increased serum and tissue concentrations of the drug observed during pregnancy as well as its effect on serum folate at day 14 of gestation. RESUMEN Se han estudiado los efectos de dosis farmacológicas de la fenitoina (DPH) administradas durante un máximo de 28 dias a ratas embarazadas y no embarazadas y tambien a fetos de 14 y 21 dias. En las ratas adultas se monitoŕizaron los parámetros siguientes: convulsiones con electroshock máximo, niveles séricos de DPH y folato, P‐450 en microsomas hepáticos y distribución tisular de DPH marcada con C14. Este ultimo parámetro también se valoró en tejidos fetales. Los animales embarazados demostraron un aumento de la actividad anticonvulsiva y un incremento de las concentraciones sericas de la DPH durante el embarazo y en el día 7 post‐partum. Las concentraciones de DPH en el cere‐bro aumentaron durante el embarazo pero se redujeron a los valores de los animales no embarazados en el dia 7 post‐partum. El P‐450 de los microsomas hepáticos estaba reducido, en las ratas embarazadas que recibian la DPH, en los dias 7 y 14 de embarazo. El folato sdrico también estaba reducido en el dia 14 en los animales tratados con DPH. La fijaci6n de DPH en el tejido fetal estaba en relación con las concentraciones séricas de la droga en el dia 14. Los efectos terato‐genicos de la DPH pueden estar en relacidn con el aumento de las concentraciones sericas y tisulares de la droga observadas durante el embarazo y tambien a sus efectos sobre el folato en el dia 14 de la gestación. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkung pharmakologischer Dosen von Pheny‐toin (DPH), die maximal 28 Tage verabfolgt wurden, wurde bei trächtigen und nicht trächtigen Ratten, bei 14 and 21 Tage alten Feten untersucht. Bei der erwachsenen Ratte wurden die folgenden Parameter bestimmt: Maximale Elektroschockkrämpfe, Serum DPH‐ und Folsäurespiegel, P‐450 in den Lebermikro‐somen und ,4C‐DPH Verteilung im Gewebe. Die 14C‐DPH Verteilung wurde auch im fetalen Gewebe bestimmt. Trächtige Tiere zeigten eine Vermehrung der antikonvulsiven Aktivität und vermehrte Serum‐konzentrationen von DPH wahrend der Schwanger‐schaft und am 7. postpartalen Tag. Hirnkonzentrationen des DPH stiegen während der Schwangerschaft an, waren jedoch auf Werte der nicht trächtigen Gruppe am 7. postpartalen Tag abgefallen. Das P‐450 der Lebermikrosomen war bei trächtigen Tieren, die DPH am 7. und 14. Tag der Tragzeit erhalten hatten, vermindert. Serumfolat war ebenfalls am 14. Tag der Tragzeit bei Tieren vermindert, die DPH erhielten. Die Bindung des DPH durch fetales Gewebe erscheint von den Serumkonzentrationen des Medikaments am 14. Tag abzuhangen. Teratogene Wirkungen des DPH konnten in Beziehung stehen mit der vermehrten Serum und Gewebskonzentrationen des Medikaments, die während der Tragzeit zu beobachten war, aber auch mit den Auswirkungen auf den Serumfolsaures‐piegel am 14. Gestationstag in Zusammenhang stehen.