Transport and Metabolism of 7‐Aminobutyric Acid in Neurons and Glia: Implications for Epilepsy

Summary: One of the defects in human epilepsy appears to be the suboptimal functioning of at least certain central γ‐aminobutyric acid (GABA)‐mediated synapses. Of the several approaches for the manipulation of the functional state of such synapses that have been investigated, the possibility of interference with GABA metabolism and GABA transport processes is reviewed. It is concluded that the efficiency of inhibitors of the GABA‐metabolizing enzyme, GABA transaminase, as antiepileptic drugs is related to the ability of the inhibitors to increase selectively the synaptic or transmitter‐related GABA levels. Whether or not this reflects different modes of action of these inhibitors on neuronal and glial GABA transaminase remains to be established. Inhibition of the GABA transport mechanisms seems to represent an alternative approach to increase synaptic GABA levels. Evidence is presented that inhibitors of glial GABA uptake possess anticonvulsant activity. A comparison of drugs that inhibit both neuronal and glial GABA uptake with selective glial GABA uptake inhibitors indicates that the latter type of inhibitor most effectively blocks seizure activity. Such a drug is 4,5,6,7‐tetrahydroisoxazolo[4,5c]pyridin‐3 ‐ ol (THPO), which unfortunately lacks the important property of easy penetration of the blood‐brain barrier. Prodrugs of this glial‐selective GABA uptake inhibitor may have pharmacological and therapeutic interest. RÉSUMÉ Un des mécanismes défaillants rencontré dans l'épi‐lepsie humaine semble être le fonctionnement sub‐optimal au moins de certaines synapses centrales GABAergiques. Diverses approches concernant l'étude des modifications de l'état fonctionnel de telles synapses ont étéétudiées. Parmi celles‐ci des travaux concernant la possibilityé de l'intervention du métabo‐lisme du GABA et du processus de transport du GABA ont été passés en revue dans la présente publication. On peut conclure que l'efficacité des drogues antiépileptiques qui sont des inhibiteurs de l'enzyme métabolisant le GABA, la GABA transaminase, est en relation avec la possibilityé qu'ont les inhibiteurs d'augmenter sélectivement les taux du transmetteur GABAergique synaptique. Qu'il en soit ainsi ou non les différents modes d'action de ces inhibiteurs de la GABA transaminase neuronale ou gliale restent àêtre démontrés. l'inhibition des mécanismes du transport du GABA semble représenter une autre approche de l'augmentation des taux synaptiques de GABA. Il est évident que les inhibiteurs du uptake du GABA glial possédent une activité anticonvulsivante. Une com‐paraison des drogues qui inhibent à la fois le uptake du GABA neuronal et glial avec celles qui inhibent sélectivement le uptake du GABA glial indique que ce dernier type d'inhibiteurs bloque plus efficacement l'activité cubique. C'est le cas de THPO qui malheu‐reusement a de grandes difficultés à pénétrer la bar‐riére hématoencéphalique. Des prodrogues de cet in‐hibiteur du uptake sélectif du GABA glial peuvent présenter un certain intérêt pharmacologique et thérapeutique. RESUMEN Parece ser que uno de los defectos en la epilepsyía humana es el funcionamiento sub‐óptimo de. al menos, ciertas sinapsis mediadas por el GABA central. Se han investigado varias posibilidades para la manipulación del estado funcional de tales sinapsis. Entre ellas, los estudios que tratan de la posibilidad de interferencia con el metabolismo del GABA o sus procesos de transporte, han sido revisado en esta co‐municación. Se ha Uegado a la conclusión de que la eficacia de las drogas antiepilépticas que inhiben la enzima que metaboliza el GABA, la GABA transa‐minasa, está en relatión con la habilidad de los inhibi‐dores de aumentar selectivamente los niveles de GABA, o de transmisores relacionados, en las sinapsis. Si esto refleja o no diversos modos de acción de estos inhibidores sobre la GABA transaminasa en las neuronas o en la glia, queda por establecerse. La inhibitión de los mecanismos de transporte de GABA parece representar un enfoque alternativo para aumentar los niveles sinápticos de GABA. Se presenta evidencia de que los inhibidores del GABA glial po‐seen actividad anticonvulsiva. Unacomparación entre las drogas que inhiben la captación neuronal y glial de GABA y las que selectivamente inhiben la captación glial de GABA, indica que este último tipo de inhibidores bloquea la actividad epiléptica con mayor eficacia. Esta medicateón es el THPO que, desgracia‐damente, no pasa la barrera hemato‐encefálica con fa‐cilidad. Medicaciones semejantes a este inhibidor de la captación de GABA glial, pueden tener interés far‐macológico y terapeútico. ZUSAMMENFASSUNG Einer der Defekte bei der Epilepsie des Menschen scheint das sub‐optimale Funktionieren wenigstens bestimmter zentraJer durch GABA beeinflusster Syn‐apsen zu sein. Mehrere Versuche, die Funktion solcher Synapsen zu manipulieren, sind unternommen worden. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über Stu‐dien, die sich mit der Möglichkeit der Beeinflussung des Gaba‐Stoff‐wechsels und den Prozessen des Gaba‐Transports beschäftigen. Die Folgerung ist, daß die Wirksamkeit von solchen Antiepileptika, die Inhibi‐toren der Gaba‐Transaminase, des die Gaba metabol‐isierenden Enzyms darstellen, in Beziehung zu der Fähigkeit der Inhibitoren steht selektiv den synaptischen oder auf Transmitter bezogenen Gaba‐Spiegel zu erhöhen. Es bleibt unklar, ob diese Erhöhung unter‐schiedliche Einflüsse dieser Inhibitoren auf die neuronal und gliale Gaba‐Transaminase widerspiegelt. Die Inhibition des Gaba‐Transportmechanismus scheint eine alternative Möglichkeit darzustellen, den synaptischen Gaba‐Spiegel zu erhöhen. Es gibt Hinweise, daß die Inhibitoren der glialen Gaba‐Aufnahme antikonvulsive Wirkung haben. Ein Vergleich der Medikamente, die sowohl die neuronale wie die gliale Gaba‐Aufnahme durch selektive gliale Gaba‐Aufnahme‐Inhibitoren be‐wirken, zeigen, daß der letztere Typ des Inhibitors die Anfallsaktivität am wirkungsvollsten blokkiert. Solch ein Medikament ist THPO, dem unglücklicherweise die wichtige Eigenschaft einer leichten Penetration durch die Bluthirnschranke fehlt. Vorstufen dieses Inhibitors der glialen selektiven Gaba‐Aufnahme können pbarmakologisches und therapeutisches Interesse haben.