A2A-Rezeptor abhängige und A2A-Rezeptor unabhängige Effekte von extrazellulärem Adenosin auf murine Thymocyten bei Bedingungen einer Adenosin-Deaminase-Defizienz

Eine Adenosin-Deaminase (ADA)-Defizienz verursacht eine schwere kombinierte Immundefizienz (SCID) und geht einher mit einer CD4(+)CD8(+) T-Zell-Depletion und der Akkumulation sowohl von intrazellulärem als auch von extrazellulärem Adenosin (extAdo) und Deoxyadenosin. Um die Ursachen der T-Zell-Depletion in vivo besser zu verstehen und zwischen den extrazellulären und intrazellulären Effekten von exogen hinzugefügtem Adenosin in vitro zu unterscheiden, untersuchten wir die Mechanismen von zwei verschiedenen Effekten von Adenosin auf murine Thymocyten. Diese Effekte von Adenosin umfassen die direkte Induktion von Apoptose in etwa 6% bis 15% der Thymocyten und die Hemmung der T-Zell-Rezeptor (TCR)-induzierten Aktivierung der Mehrheit der Thymocyten mit inhibierter ADA. A(2A)-Adenosinrezeptoren, jedoch nicht A(2B), A(1) oder A(3) Rezeptoren, wurden als hauptsächlich verantwortlich für die durch extAdo ausgelöste Signalgebung (zyklische Adenosinmonophosphat cAMP-Anreicherung) in murinen Thymocyten identifiziert, was die Studien zu den Effekten von extAdo auf Thymocyten von A(2A)R-Gen-defizienten Mäusen anregte. Es wurde festgestellt, dass die direkten apoptotischen Effekte von extAdo auf CD4(+)CD8(+) doppelt positiven (DP) Thymocyten vollständig durch die Signalgebung über A(2A)R erklärt werden, ohne Beitrag von intrazellularer Lymphotoxizität oder von kompensierenden A(2B)Rs, da nur A(2A)R +/+, aber nicht A(2A)R -/- Thymocyten für die apoptotischen Effekte von extAdo anfällig waren. Studien zu den Effekten von cAMP-erhöhenden Agenzien unterstützen die Beobachtungen von extAdo/A(2A)R/cAMP-induzierter Apoptose in DP Thymocyten. Unerwarteterweise hemmte das extAdo die TCR-induzierte Aktivierung sowohl von A(2A)R +/+ als auch von A(2A)R -/- Thymocyten in Anwesenheit von ADA-Hemmern stark. Dies wurde mit Thymocyten von ADA-Gen-defizienten Mäusen bestätigt, was auf die Existenz von A(2A)R-unabhängigen Effekten von extAdo auf Thymocyten hindeutet. Die präsentierten Daten werfen Fragen zur Identität und funktionalen Rolle der A(2A)R-exprimierenden Thymocyten in der T-Zell-Differenzierung und zur Rolle der TCR-antagonisierenden Effekte von extAdo unter Bedingungen von ADA SCID auf. (Blood. 2000;95:3859-3867)