G-Protein-gekoppelte Chemokinrezeptoren induzieren sowohl Überlebens- als auch apoptotische Signalwege

Chemokinrezeptoren sind entscheidend für die Auslösung der Chemotaxis zu Immunzellen; jedoch können viele von ihnen auch den Zelltod vermitteln, wenn sie von nicht-Chemokin-Liganden aktiviert werden. Wenn der Chemokinrezeptor CXCR4 durch den stroma-abgeleiteten Faktor (SDF1)alpha aktiviert wird, löst er die Chemotaxis der Zellen aus und verursacht in einigen Zelltypen wie Neuronen den Zelltod. Um diese doppelte und gegensätzliche Rezeptorfunktion zu elucidieren, haben wir untersucht, ob die Aktivierung von CXCR4 durch sein Chemokin SDF1alpha zur gleichzeitigen Aktivierung sowohl von anti- als auch pro-apoptotischen Signalwegen führen könnte; das Gleichgewicht beeinflusst letztendlich das Überleben der Zelle. Die Aktivierung von CXCR4 in CD4-T-Zellen durch SDF1alpha führte zur Aktivierung der prosurvivalen Second Messenger Akt und extrazellulär regulierte Proteinkinase. Die selektive Hemmung jedes Signals zeigte, dass die extrazellulär regulierte Proteinkinase entscheidend für die Vermittlung der durch SDF1alpha ausgelösten Chemotaxis ist, jedoch keinen antiapoptotischen Zustand verleiht. Im Gegensatz dazu ist die Aktivierung von Akt durch CXCR4 über die Interaktionen mit SDF1alpha notwendig, um Widerstand gegen Apoptose zu verleihen. Der durch die Interaktion von SDF1alpha-CXCR4 ausgelöste proapoptotische Signalweg beinhaltet die G(ialpha)-Protein-unabhängige Aktivierung der proapoptotischen MAPK (p38). Darüber hinaus signalisieren auch andere Chemokine und Chemokinrezeptoren Chemotaxis und proapoptotische Effekte über ähnliche Wege. Somit können G(ialpha)-Protein-gekoppelte Chemokinrezeptoren als zelltodgefährdete Rezeptoren fungieren, und das Gleichgewicht zwischen den oben genannten Signalwegen wird letztendlich das Schicksal der aktivierten Zelle bestimmen.