Caspase-1-verarbeitete Zytokine IL-1β und IL-18 fördern die IL-17-Produktion von γδ und CD4 T-Zellen, die Autoimmunität vermitteln

IL-1β spielt eine entscheidende Rolle bei der Förderung der IL-17-Produktion durch γδ- und CD4-T-Zellen. IL-1-targetierte Medikamente sind jedoch, obwohl sie gegen autoinflammatorische Erkrankungen wirksam sind, weniger wirksam gegen Autoimmunerkrankungen. Im Gegensatz dazu sind Gain-of-Function-Mutationen im NLRP3-Inflammasomkomplex mit erhöhter IL-1β- und IL-18-Produktion sowie Th17-Antworten assoziiert. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle der caspase-1-verarbeiteten Zytokine bei der IL-17-Produktion und der Induktion von experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis (EAE). Abgetötete Mycobacterium tuberculosis, die immunstimulierende Komponente in CFA, die zur Induktion von EAE verwendet wird, stimulierten die IL-1β- und IL-18-Produktion durch dendritische Zellen durch Aktivierung des Inflammasomkomplexes und Caspase-1. Mit M. tuberculosis und Myelin-Oligodendrozyt-Glycoprotein stimulierte dendritische Zellen förderten die IL-17-Produktion durch T-Zellen und induzierten EAE nach Übertragung auf naive Mäuse, und dies wurde durch einen Caspase-1-Inhibitor unterdrückt und durch die Verabreichung von IL-1β oder IL-18 umgekehrt. Die direkte Injektion des Caspase-1-Inhibitors unterdrückte die IL-17-Produktion durch CD4 T-Zellen und γδ T-Zellen in vivo und milderte die klinischen Anzeichen von EAE. γδ T-Zellen exprimierten hohe Mengen an IL-18R, und die Kombination von IL-18 und IL-23, ebenso wie IL-1β und IL-23, stimulierte die IL-17-Produktion von γδ T-Zellen, jedoch auch von CD4 T-Zellen, in Abwesenheit der TCR-Bindung. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die caspase-1-verarbeiteten Zytokine IL-1β und IL-18 nicht nur Autoimmunität fördern, indem sie die angeborene IL-17-Produktion durch T-Zellen stimulieren, sondern auch Redundanz in den Funktionen von IL-1β und IL-18 offenbaren, was darauf hindeutet, dass Caspase-1 oder das Inflammasom ein wichtiges Arzneimittelziel für Autoimmunerkrankungen sein könnte.