Hsp70 hemmt hitzeinduzierte Apoptose upstream der Mitochondrien, indem es die Translokation von Bax verhindert

Die Überexpression von Hsp70 kann Zellen vor stressinduzierter Apoptose schützen. Unsere frühere Beobachtung, dass Hsp70 die Freisetzung von Cytochrom c in hitzestressierten Zellen hemmt, hat uns dazu veranlasst, Ereignisse zu untersuchen, die sich upstream der mitochondrialen Störung abspielen. In dieser Studie haben wir die Auswirkungen von Hitzeschock auf das pro-apoptotische Mitglied der Bcl-2-Familie, Bax, untersucht, aufgrund seiner zentralen Rolle bei der Regulierung der Freisetzung von Cytochrom c in gestressten Zellen. Wir stellten fest, dass Hitzeschock eine konformationelle Veränderung in Bax verursachte, die zu seiner Translokation in die Mitochondrien, stabiler Membranassoziation und Oligomerisierung führte. All diese Ereignisse wurden in Zellen mit erhöhten Hsp70-Spiegeln gehemmt. Hsp70 interagierte nicht physisch mit Bax in Kontroll- oder hitzeschockierten Zellen, was darauf hindeutet, dass Hsp70 wirkt, um Signale zu unterdrücken, die zur Bax-Aktivierung führen. Hsp70 hemmte stressinduzierte JNK-Aktivierung, und die Hemmung von JNK mit SP600125 oder durch die Expression eines dominant negativen Mutanten von JNK blockierte die Translokation von Bax ebenso effektiv wie die Überexpression von Hsp70. Hsp70 schützte nicht Zellen, die eine mutierte Form von Bax mit konstitutiver Membraneinfügungsfähigkeit exprimierten, oder Zellen, die mit einem kleinen Molekül-Aktivator der Apoptosomenbildung behandelt wurden, was darauf hindeutet, dass es nicht in der Lage ist, den Zelltod nach der mitochondrialen Störung und der Caspase-Aktivierung zu verhindern. Diese Ergebnisse zeigen, dass Hsp70 hitzeinduzierte Apoptose hauptsächlich hemmt, indem es die Bax-Aktivierung inhibiert und damit die Freisetzung von pro-apoptotischen Faktoren aus den Mitochondrien verhindert. Hsp70 hemmt daher Ereignisse, die zur Permeabilisierung der mitochondrialen Membran in hitzestressierten Zellen führen, und kontrolliert damit die Entscheidung zu sterben, greift jedoch nicht in den Zelltod ein, nachdem dieses Ereignis stattgefunden hat.