Die Rolle von zellabgeleiteten Oligomeren von Aβ bei der Alzheimer-Krankheit und Möglichkeiten für therapeutische Interventionen

Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass lösliche Oligomere von Abeta (Amyloid-Beta-Protein) die frühesten Effekte von synaptischer Beeinträchtigung bei der Alzheimer-Krankheit sind. Während die meisten anderen Forscher synthetische Abeta-Peptide verwendet haben, haben wir von einer beta-Amyloid-Vorläuferprotein-überexprimierenden Zelllinie (als 7PA2 bezeichnet) profitiert, die sub-nanomolare Konzentrationen von niedermolekularen Oligomeren von Abeta sekretiert. Diese bestehen aus heterogenen Abeta-Peptiden, die in SDS/PAGE als Dimeren, Trimeren und Tetrameren wandern. Wenn diese löslichen Oligomere in das laterale Ventrikel von Ratten in vivo injiziert werden, hemmen sie die langfristige Potenzierung im Hippocampus und verändern das Gedächtnis eines komplex erlernten Verhaltens. Biochemische Manipulation des 7PA2-Mediums, einschließlich der Immundepletion mit Abeta-spezifischen Antikörpern und Fraktionierung durch Größenausschlusschromatographie, erlaubte es uns, diese Effekte eindeutig den niedermolekularen Oligomeren zuzuschreiben. Mit diesem Paradigma haben wir Verbindungen getestet, die auf drei herausragende therapeutische Ziele basierend auf Amyloid gerichtet sind: Hemmung der Sekretasen, die für die Abeta-Produktion verantwortlich sind, Hemmung der Abeta-Aggregation und Immunisierung gegen Abeta. In jedem Fall verbessern Verbindungen, die in der Lage sind, die Oligomerproduktion zu reduzieren, oder Antikörper, die avid an Abeta-Oligomere binden, auch die synaptotoxischen Effekte dieser natürlichen, zellabgeleiteten Oligomeren.