Modellierung erblicher Stoffwechselstörungen der Leber unter Verwendung von menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen

Menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) halten großes Versprechen für Fortschritte in der Entwicklungsbiologie, zellbasierten Therapie und Modellierung menschlicher Krankheiten. Hier untersuchten wir die Verwendung menschlicher iPS-Zellen zur Modellierung erblicher Stoffwechselstörungen der Leber. Dermale Fibroblasten von Patienten mit verschiedenen erblichen Stoffwechselerkrankungen der Leber wurden verwendet, um eine Bibliothek patientenspezifischer menschlicher iPS-Zelllinien zu erzeugen. Jede Linie wurde in Hepatozyten differenziert, wobei wir glauben, ein neuartiges 3-Stufen-Differenzierungsprotokoll unter chemisch definierten Bedingungen zu verwenden. Die resultierenden Zellen wiesen Eigenschaften reifer Hepatozyten auf, wie z.B. Albuminsekretion und Cytochrom-P450-Metabolismus. Darüber hinaus wurden Zellen, die von Patienten mit 3 der näher untersuchten erblichen Stoffwechselerkrankungen (Alpha1-Antitrypsin-Mangel, familiäre Hypercholesterinämie und Glykogenspeicherkrankheit Typ 1a) erzeugt wurden, gefunden, die wichtige pathologische Merkmale der Krankheiten nachzuzeichnen, die die Patienten, von denen sie abstammen, betreffen, wie z.B. die Aggregation von fehlgefaltetem Alpha1-Antitrypsin im endoplasmatischen Retikulum, verminderte LDL-Rezeptor-vermittelte Cholesterinaufnahme und erhöhte Lipid- und Glykogenablagerung. Daher berichten wir über eine einfache und effektive Plattform zur Hepatozytengenerierung aus patientenspezifischen menschlichen iPS-Zellen. Diese patientendervierten Hepatozyten zeigen, dass es möglich ist, Krankheiten zu modellieren, deren Phänotypen durch pathologische Dysregulation wichtiger Prozesse innerhalb erwachsener Zellen verursacht werden.