Les mutations activatrices d'ALK trouvées dans le neuroblastome sont inhibées par le Crizotinib et le NVP-TAE684

Des mutations dans le domaine kinase de l'ALK (kinase du lymphoma anaplasique) ont récemment été montrées comme étant importantes pour la progression de la tumeur pédiatrique neuroblastome. Dans la présente étude, nous examinons six des mutations ALK constitutivement actives supposées, aux positions G1128A, I1171N, F1174L, R1192P, F1245C et R1275Q. Nos analyses ont été effectuées dans des systèmes basés sur des cultures cellulaires avec des variantes mutantes ALK humaines et murines, puis dans un système modèle Drosophila melanogaster. Notre investigation a examiné le potentiel transformant des mutations ALK gains de fonction supposées ainsi que leur potentiel de signalisation et la capacité de deux inhibiteurs compétitifs de l'ATP, Crizotinib (PF-02341066) et NVP-TAE684, à abroger l'activité de l'ALK. Les résultats de la présente étude indiquent que toutes les mutations testées sont de nature activatrice et sont donc impliquées dans l'initiation ou la progression du neuroblastome. Il est important pour les patients atteints de neuroblastome que toutes les mutations ALK utilisées dans la présente étude peuvent être bloquées par les inhibiteurs, bien que certains mutants aient montré des niveaux de sensibilité au médicament plus élevés que d'autres.