Der Verlust von RB trägt zu aggressiven Tumorphänotypen bei MYC-getriebenem dreifach negativem Brustkrebs bei.

Dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) ist durch multiple genetische Ereignisse gekennzeichnet, die gemeinsam pathogene Merkmale der Erkrankung antreiben. Hier haben wir die koordinierte Wirkung von p53, RB und MYC in einem genetischen Modell von TNBC untersucht, parallel zur Analyse klinischer Proben. Primäre Maus-Mammakarzinom-Epithelzellen (mMEC) mit definierten genetischen Merkmalen wurden verwendet, um die kombinierte Wirkung von RB und/oder p53 bei der Entstehung von TNBC zu umreißen. In diesem Zusammenhang erhöhte die Deletion von entweder RB oder p53 allein und in Kombination die Proliferation der mMEC; jedoch hatten die Zellen nicht die Fähigkeit, in Matrigel einzudringen. Die Genexpressionsprofilierung zeigte, dass der Verlust jedes Tumorsuppressors Auswirkungen auf die Proliferation hat, jedoch führt der Verlust von RB insbesondere zu Veränderungen der Genexpression, die mit der epithelialen zu mesenchymalen Transition assoziiert sind. Die Überexpression von MYC in Kombination mit dem Verlust von p53 oder dem kombinierten Verlust von RB/p53 führte zu einem schnellen Zellwachstum. Während die Auswirkungen der MYC-Überexpression einen dominanten Einfluss auf die Genexpression hatten, verstärkte der Verlust von RB weiter die Deregulierung einer Genexpressionssignatur, die mit Invasion assoziiert ist. Spezifischer RB-Verlust führte zu einer gesteigerten Invasion in Boyden-Kammer-Assays und gab Tumoren mit minimalen epitheliären Eigenschaften im Vergleich zu RB-proficienten Modellen. Therapeutisches Screening ergab, dass RB-defiziente Zellen besonders resistent gegen Wirkstoffe waren, die den PI3K- und MEK-Signalweg anvisieren. Konsistent mit dem aggressiven Verhalten der präklinischen Modelle der MYC-Überexpression und dem RB-Verlust haben menschliche TNBC-Tumoren, die hohe MYC-Spiegel ausdrücken und frei von RB sind, eine besonders schlechte Prognose. Zusammen unterstreichen diese Ergebnisse die Potenz der Tumorsuppressorwege bei der Spezifizierung der Biologie von Brustkrebs. Darüber hinaus zeigen sie, dass die MYC-Überexpression zusammen mit RB eine besonders aggressive Form von TNBC fördern kann.