Genetische Analyse des miR-17∼92 Clusters von Mikro-RNAs in Myc-induzierten B-Zell-Lymphomen

Der miR-17 ungefähr 92 Cluster ist häufig amplifiziert oder überexprimiert in humanen Krebserkrankungen und hat sich als das prototypische onkogene polycistronische Mikro-RNA (miRNA) herausgestellt. miR-17 ungefähr 92 ist ein direktes Transkriptionsziel von c-Myc, und Experimente in einem Mausmodell von B-Zell-Lymphomen haben die Kooperation zwischen diesen beiden Onkogenen gezeigt. Allerdings sind sowohl der molekulare Mechanismus, der dieser Kooperation zugrunde liegt, als auch die einzelnen miRNAs, die dafür verantwortlich sind, unbekannt. Durch die Verwendung eines bedingten Knockout-Allels von miR-17 ungefähr 92 zeigen wir hier, dass eine nachhaltige Expression von endogenem miR-17 ungefähr 92 erforderlich ist, um Apoptose in Myc-gesteuerten B-Zell-Lymphomen zu unterdrücken. Darüber hinaus zeigen wir, dass unter den sechs miRNAs, die von miR-17 ungefähr 92 kodiert werden, miR-19a und miR-19b absolut erforderlich und weitgehend ausreichend sind, um die onkogenen Eigenschaften des gesamten Clusters zu replizieren. Schließlich identifizieren wir durch die Kombination von rechnerischer Zielvorhersage, Genexpressionsprofilierung und einer in vitro Screeningstrategie eine Untergruppe von miR-19 Zielen, die seine pro-survival Aktivität vermitteln.