Isolierung der humanen anionischen Glutathion-S-Transferase cDNA und der Zusammenhang ihrer Genexpression mit dem Östrogenrezeptorgehalt bei primärem Brustkrebs.

Die Entwicklung von Multidrug-Resistenz in MCF7 menschlichen Brustkrebszellen ist mit einer Überexpression von P-Glycoprotein, Änderungen der Aktivitäten mehrerer Entgiftungsenzyme und dem Verlust von Hormonempfindlichkeit und Östrogenrezeptoren (ERs) assoziiert. Wir haben die cDNA für eines der in multidrug-resistenten MCF7-Zellen (AdrR MCF7) überexprimierten Arzneimittel-Entgiftungsenzyme, das anionische Isoenzym der Glutathion-S-Transferase (GST pi), kloniert. Die Hybridisierung mit dieser GST pi cDNA, GST pi-1, zeigte, dass die erhöhte GST pi-Aktivität in AdrR MCF7-Zellen mit einer Überexpression, jedoch nicht mit einer Amplifikation des Gens assoziiert ist. Wir haben das GST pi-Gen auf dem menschlichen Chromosom 11q13 durch In-situ-Hybridisierung kartiert. Da Multidrug-Resistenz und GST pi-Überexpression mit dem Verlust von ERs in AdrR MCF7-Zellen assoziiert sind, haben wir mehrere andere Brustkrebszelllinien untersucht, die nicht auf Arzneimittelresistenz selektiert wurden. In jeder dieser Zelllinien fanden wir eine inverse Assoziation zwischen GST pi-Expression und ER-Gehalt. Wir untersuchten auch RNA aus 21 primären Brustkrebsfällen und fanden eine ähnliche Assoziation zwischen GST pi-Expression und ER-Gehalt in vivo. Der GST pi-mRNA-Gehalt in 11 ER-positiven Tumoren (weniger als oder gleich 10 fmol/mg Protein) war signifikant unterschiedlich von dem GST pi-Gehalt von 10 ER-negativen Tumoren (P = 0.002; Mann-Whitney Wilcoxon-Test für zwei unabhängige Stichproben). Das Ergebnis ähnlicher Expressionsmuster eines Arzneimittel-Entgiftungsenzym und von ERs in vitro sowie in vivo deutet darauf hin, dass ER-negative Brustkrebszellen möglicherweise einen größeren Schutz gegen antineoplastische Mittel durch GST pi haben als ER-positive Tumoren.