Makrozyklus-Konformationssampling mit MacroModel

Das Sampling von Niedrigenergie-Konformationen von Makrozyklen ist aufgrund der großen Größe vieler dieser Moleküle und der durch den Makrozyklus auferlegten Einschränkungen herausfordernd. Wir präsentieren eine neue Konformationssuchmethode (implementiert in MacroModel), die kurze MD-Simulationen gefolgt von Minimierungs- und Normalmodus-Suchschritten nutzt. Die Methode wurde anhand eines Sets von 100 Makrozyklen aus der PDB und CSD parametrisiert. Sie wurde dann an einem öffentlich verfügbaren Datensatz getestet, für den veröffentlichte Ergebnisse unter Verwendung alternativer Methoden vorliegen; wir fanden heraus, dass bei Verwendung des gleichen Kraftfelds (in diesem Fall MMFFs im Vakuum) unsere Methode dazu neigte, Konformationen mit niedrigeren Energien als die von den anderen Methoden identifizierten zu finden. Die Leistung an einem neuen Satz von 50 Makrozyklen aus der PDB und CSD war ebenfalls ziemlich gut; die mittleren und medianen RMSD-Werte für nur die Ringatome betrugen 0,60 und 0,33 Å. Die RMSD-Werte für Makrozyklen mit mehr als 30 Ringatomen waren jedoch im Vergleich zu den kleineren Makrozyklen deutlich höher. Mögliche Ursachen dafür und Ideen zur Verbesserung der Leistung bei sehr großen Makrozyklen werden diskutiert.