Aktuelle V3-Genotypisierungsalgorithmen sind unzureichend zur Vorhersage der X4-Co-Rezeptor-Nutzung in klinischen Isolaten

Ziel: Die Integration von CCR5-Antagonisten in die klinische Praxis würde von genauen Nachweisen der Co-Rezeptor-Nutzung (CCR5 versus CXCR4) mit schneller Bearbeitung und geringen Kosten profitieren. Design: Publizierte HIV-V3-Schleifenbasierte Prädiktoren der Co-Rezeptor-Nutzung wurden mit tatsächlichen phänotypischen Tropismus-Ergebnissen in einer großen Kohorte antiretroviral naiver Personen verglichen, um die Genauigkeit bei klinischen Proben zu bestimmen und Verbesserungsbereiche zu identifizieren. Methoden: Ausgerichtete HIV-Hüllproteine V3-Schleifen-Sequenzen (n = 977), die durch Massensequenzierung gewonnen wurden, wurden mit sechs Methoden analysiert: der 11/25-Regel; einem neuronalen Netzwerk (NN), zwei Support Vector Machines und zwei subtype-B positionsspezifischen Scoring-Matrizen (PSSM). Die Ergebnisse des Co-Rezeptor-Phänotyps (Trofile Co-Rezeptor-Phänotyp-Test; Monogram Biosciences) wurden nach CXCR4-relativer Lichtstärke (RLU) und CD4-Zellzahl stratifiziert. Ergebnisse: Der Co-Rezeptor-Phänotyp war für 920 klinische Proben mit V3-Genotypen verfügbar, die weniger als sieben Aminosäuremischungen aufwiesen (n = 769 R5; n = 151 X4-fähig). Die Sensitivität und Spezifität zur Vorhersage der X4-Kapazität wurden für die 11/25-Regel (30% Sensitivität/93% Spezifität), NN (44%/88%), PSSM(sinsi) (34%/96%), PSSM(x4r5) (24%/97%), SVMgenomiac (22%/90%) und SVMgeno2pheno (50%/89%) evaluiert. Quantitative Erhöhungen der Sensitivität könnten durch die Optimierung des Grenzwerts für Methoden mit kontinuierlichem Output (PSSM-Methoden) und/oder die Integration klinischer Daten (CD4%) erzielt werden. Die Sensitivität war direkt proportional zur Stärke des X4-Signals im Phänotyp-Test (P < 0,05). Schlussfolgerungen: Die aktuellen Standardimplementierungen der Co-Rezeptor-Vorhersagealgorithmen sind unzureichend zur Vorhersage der HIV-X4-Co-Rezeptor-Nutzung in klinischen Proben, insbesondere bei diesen X4-Phänotypen mit niedrigen CXCR4-RLU-Signalen. Signifikante Verbesserungen können an genotypischen Prädiktoren vorgenommen werden, einschließlich des Trainings an klinischen Proben, der Nutzung zusätzlicher Daten zur Verbesserung der Vorhersagen und der Optimierung der Grenzwerte zur Erhöhung der Genotyp-Sensitivität.