Zelluläre und synaptische Mechanismen der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Wir haben kürzlich eine schwere, potenziell tödliche, aber behandlungsreaktive Enzephalitis beschrieben, die mit Autoantikörpern gegen den NMDA-Rezeptor (NMDAR) assoziiert ist und zu Verhaltenssymptomen führt, die denen ähneln, die mit Modellen genetischer oder pharmakologischer Abschwächung der NMDAR-Funktion erzielt werden. Hier zeigen wir, dass die NMDAR-Antikörper der Patienten eine selektive und reversible Abnahme der Oberflächendichte und der synaptischen Lokalisation von NMDARs verursachen, die mit den Antikörpertitern der Patienten korreliert. Der Mechanismus dieser Abnahme ist die selektive, antikörpervermittelte Kappung und Internalisierung von Oberflächen-NMDARs, da Fab-Fragmente, die aus den Antikörpern der Patienten hergestellt wurden, die Oberflächenrezeptordichte nicht verringerten, aber eine anschließende Quervernetzung mit Anti-Fab-Antikörpern das durch intakte NMDAR-Antikörper der Patienten verursachte Absinken reproduzierte. Darüber hinaus zeigten Ganzzellen-Patch-Clamp-Aufzeichnungen von Miniature EPSCs in kultivierten racthippocampalen Neuronen, dass die Antikörper der Patienten spezifisch die synaptischen NMDAR-vermittelten Ströme verringerten, ohne die AMPA-Rezeptor-vermittelten Ströme zu beeinflussen. Im Gegensatz zu diesen tiefgreifenden Effekten auf NMDARs veränderten die Antikörper der Patienten nicht die Lokalisation oder Expression anderer Glutamatrezeptoren oder synaptischer Proteine, die Anzahl der Synapsen, dendritische Dornen, dendritische Komplexität oder das Überleben der Zellen. Darüber hinaus war die Dichte der NMDARs im Hippocampus weiblicher Lewis-Ratten, die mit Antikörpern der Patienten infundiert wurden, dramatisch reduziert, ähnlich der Abnahme, die im Hippocampus von obduzierten Patienten beobachtet wurde. Diese Studien etablieren die zellulären Mechanismen, durch die die Antikörper von Patienten mit Anti-NMDAR-Enzephalitis einen spezifischen, titerabhängigen und reversiblen Verlust von NMDARs verursachen. Der Verlust dieses Subtyps von Glutamatrezeptoren beseitigt die NMDAR-vermittelte synaptische Funktion, was zu den Lern-, Gedächtnis- und anderen Verhaltensdefiziten führt, die bei Patienten mit Anti-NMDAR-Enzephalitis beobachtet werden.