Akute Regulation des Epithelialen Natriumkanals in den Atemwegepithelien durch Proteasen und Transportmechanismen

Die effektive Clearance inhalierter Krankheitserreger ist der primäre angeborene Abwehrmechanismus in der Lunge und erfordert die Aufrechterhaltung eines angemessenen Volumens des Atemwegeoberflächenflüssigkeit (ASL), um die ziliäre Bewegung zu erleichtern und die mukoziliäre Clearance zu optimieren. Die Na(+) Absorption über den epithelialen Natriumkanal (ENaC) ist streng reguliert und bietet zusammen mit der Chloridbewegung die optimalen osmotischen Gradient, um überschüssige Flüssigkeit im Lumen der Atemwege aufzunehmen, während eine übermäßige Dehydration des ASL verhindert wird, die die Schleim-Entfernung aus der Lunge beeinträchtigen würde. Um überschüssige Flüssigkeit von der luminalen Oberfläche aufzunehmen, ermöglicht ein lokaler Mechanismus der ENaC-Aktivierung eine Erhöhung der Na(+) Absorption zu Zeiten, in denen das ASL-Volumen erweitert ist. Um diese regulatorischen Mechanismen zu definieren, untersuchten wir die Auswirkungen der ASL-Volumenerweiterung auf die ENaC-Aktivität in primären menschlichen bronchialen Epithel(zellen)kulturen (HBE). Wir fanden heraus, dass die ENaC-Aktivität dramatisch nach einer schnellen Verdünnung des endogenen ASL ansteigt. Ungefähr 35 % des Anstiegs der Na(+) Absorption waren auf die Aktivierung von ENaC durch Proteasen zurückzuführen. Der verbleibende Anstieg des Na(+) Stroms wurde verhindert, als der Membrantransport mit Brefeldin A, Nocodazol oder Inhibitoren der Myosin-Leichtkettenkinase gestört wurde, was darauf hinweist, dass der Transport an der Regulation von ENaC in den Atemwegen beteiligt ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Na(+) Absorption in den Atemwegen akut durch den koordinierten Transport von Kanälen zur luminalen Oberfläche und durch die proteolytische Aktivierung von ENaC als Reaktion auf die ASL-Volumenerweiterung moduliert wird.