Étude d'escalade à doses multiples sur la sécurité, la pharmacocinétique et l'activité biologique de l'AMD070 oral, un inhibiteur sélectif des récepteurs CXCR4, chez des sujets humains

L'AMD070 est un antagoniste oral des CXCR4 avec une activité in vitro contre le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 tropique X4. Trente volontaires masculins en bonne santé à jeun ont reçu des doses orales d'AMD070 variant d'une dose unique de 50 mg à sept doses de 400 mg administrées toutes les 12 heures (q12h). Neuf sujets ont reçu une dose de 200 mg pendant le jeûne et avant un repas. Les sujets ont été surveillés pour leur sécurité et leur pharmacocinétique. L'AMD070 a été bien toléré, sans événements indésirables graves. Des céphalées transitoires (13 sujets) et des symptômes neurocognitifs (8 sujets) et gastro-intestinaux (7 sujets) étaient les plaintes les plus courantes. Sept sujets avaient une tachycardie sinusal, et deux étaient symptomatiques. Les concentrations plasmatiques d'AMD070 ont atteint un pic 1 à 2 heures après l'administration. La demi-vie terminale estimée variait de 11,2 à 15,9 heures entre les cohortes. La proportionnalité de la dose n'a pas été démontrée. Moins de 1 % du médicament est apparu inchangé dans les urines. Les aliments ont réduit la concentration maximale du médicament dans le sérum et l'aire sous la courbe concentration-temps de 0 à 24 heures de 70 % et 56 %, respectivement (P < ou = 0,01). Une élévation dépendante de la dose des globules blancs (GB) a montré un doublement maximum par rapport à la ligne de base (intervalle de confiance à 95 %, de 2,0 à 2,1 fois) dans un modèle E(max). Chez les volontaires en bonne santé, l'AMD070 a été bien toléré et a montré une pharmacocinétique d'ordre mixte, et les aliments ont réduit l'exposition au médicament. L'AMD070 a induit une élévation des GB dépendante de la dose, qui a été attribuée au blocage des CXCR4. En utilisant la leucocytose comme marqueur de substitution pour l'inhibition des CXCR4, cette relation dose-réponse suggère que les doses utilisées dans cette étude étaient actives in vivo, bien que non maximales, tout au long de l'intervalle de posologie. Les concentrations à trough avec la dose de 400 mg q12h ont dépassé la concentration efficace à 90 % in vitro de l'AMD070.