Le lithium active la kinase sérine/thréonine Akt-1 et supprime l'inhibition induite par le glutamate de l'activité de Akt-1 dans les neurones

Ce rapport décrit une action modulatoire du lithium et du glutamate sur l'activité de la kinase sérine/thréonine Akt-1. Le lithium est le plus souvent utilisé pour traiter le trouble bipolaire, mais le mécanisme de son action thérapeutique reste inconnu. Nous avons récemment démontré que le lithium protège contre l'excitotoxicité induite par le glutamate dans des neurones cérébraux cultivés et dans un modèle animal d'ischémie cérébrale. Cette étude a été entreprise pour examiner le rôle de Akt-1, activé par la voie de signalisation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-K), dans la médiation de l'excitotoxicité induite par le glutamate et de la protection par le lithium dans les cellules granulaires du cervelet. Des niveaux élevés de phosphorylation et d'activité de Akt-1 ont été détectés dans des neurones cérébellex cultivés en présence de sérum. Un traitement prolongé avec des inhibiteurs sélectifs de PI 3-K, le wortmannin et le LY294002, a aboli l'activité de Akt-1 et induit une mort neuronale qui pourrait être réduite par un prétraitement au lithium à long terme. L'exposition des cellules au glutamate a induit une perte rapide et réversible de la phosphorylation de Akt-1 et de l'activité kinase. Ces effets étaient étroitement corrélés à l'excitotoxicité et à l'activation de la caspase 3 et ont été prévenus par des inhibiteurs de phosphatase, l'acide okadaïque et la caliculine A. Un prétraitement au lithium à long terme a supprimé la perte d'activité de Akt-1 induite par le glutamate et accéléré sa récupération vers les niveaux de contrôle. Le traitement au lithium seul a induit une augmentation rapide de l'activité de PI 3-K et de la phosphorylation de Akt-1 accompagnée d'une activation de la kinase, qui a été bloquée par des inhibiteurs de PI 3-K. Le lithium a également augmenté la phosphorylation de la kinase de synthèse de glycogène-3 (GSK-3), une cible physiologique en aval de Akt. Ainsi, la modulation de l'activité de Akt-1 semble jouer un rôle clé dans le mécanisme de l'excitotoxicité induite par le glutamate et la neuroprotection par le lithium.