Multifaktorieller Ansatz zur Vorhersage der Resistenz gegen Anthrazykline

ZWECK: Validierte Biomarker, die die Antwort/Resistenz gegen Anthrazykline bei Brustkrebs vorhersagen, fehlen derzeit. Die neoadjuvante Studie „Trial of Principle“ (TOP), in der Patienten mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren mit Anthrazyklinen (Epirubicin) monotherapeutisch behandelt wurden, wurde speziell entworfen, um den prädiktiven Wert von Topoisomerase II-α (TOP2A) zu bewerten und eine Genexpressionssignatur zu entwickeln, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die nicht von Anthrazykline profitieren. PATIENTEN UND METHODEN: Die TOP-Studie umfasste 149 Patienten, von denen 139 für die Reaktionsvorhersage-Analysen ausgewertet werden konnten. Der primäre Endpunkt war die pathologische komplette Remission (pCR). TOP2A- und Genexpressionsprofile wurden mithilfe von Biopsien vor der Epirubicin-Behandlung bewertet. Genexpressionsdaten aus östrogenrezeptor-negativen Proben der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) 10994/BIG (Breast International Group) 00-01 und MDACC (MD Anderson Cancer Center) 2003-0321 neoadjuvanten Studien wurden zur Validierung verwendet. ERGEBNISSE: Eine pCR wurde bei 14% der evaluierten Patienten in der TOP-Studie erreicht. TOP2A-Amplifikation, jedoch nicht die Proteinüberexpression, war signifikant mit der pCR assoziiert (P ≤ .001 gegenüber P ≤ .33). Wir entwickelten einen auf Anthrazyklinen basierenden Score (A-Score), der drei Signaturen kombiniert: eine TOP2A-Gensignatur und zwei zuvor veröffentlichte Signaturen in Bezug auf Tumorinvasion und Immunantwort. Der A-Score zeichnete sich insgesamt und in den HER2-negativen und HER2-positiven Subpopulationen durch einen hohen negativen prädiktiven Wert (NPV; NPV, 0.98; 95% CI, 0.90 bis 1.00) aus. Die Leistung wurde unabhängig in den auf Anthrazyklinen basierenden Armen der beiden Validierungsstudien (BIG 00-01: NPV, 0.83; 95% CI, 0.64 bis 0.94 und MDACC 2003-0321: NPV, 1.00; 95% CI, 0.80 bis 1.00) bestätigt. FAZIT: Angesichts seines hohen NPV könnte der A-Score, wenn er weiter validiert wird, ein nützliches klinisches Werkzeug werden, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die nicht von Anthrazykline profitieren, und ihnen so die nicht vernachlässigbaren Nebenwirkungen zu ersparen.