ABCB5-vermittelter Doxorubicintransport und Chemoresistenz im menschlichen malignen Melanom

Der erhöhte Arzneimittelefflux, vermittelt durch ABCB1 P-Glykoprotein und verwandte ATP-bindende Kassettentransporter, ist einer von mehreren Mechanismen der Mehrfachmedikamentenresistenz, die den Erfolg der Chemotherapie bei menschlichen Krebserkrankungen beeinträchtigen sollen. Bei malignem Melanom ist sein potenzieller Beitrag zur Chemoresistenz ungewiss. Hier zeigen wir, dass ABCB5, das als Bestimmungsfaktor des Membranpotentials und Regulator der Zellfusion in physiologischen Hautprogenitorzellen fungiert, in klinischen malignen Melanomtumoren exprimiert wird und bevorzugt eine Untergruppe von hyperpolarisierten, CD133+-Stammzellphänotyp-exprimierenden Tumorzellen in malignen Melanomkulturen und klinischen Melanomen markiert. Wir fanden heraus, dass die Blockade von ABCB5 den Widerstand der G3361-Melanomzellen gegen Doxorubicin, einen Wirkstoff, dessen klinische Melanome sich als refraktär herausgestellt haben, signifikant umkehrte, was zu einer Reduktion des LD50 um 43 % von 4 auf 2,3 Mikromol/L Doxorubicin führte (P < 0,05). Unsere Ergebnisse identifizierten den ABCB5-vermittelten Doxorubicin-Effluxtransport als den zugrunde liegenden Mechanismus der Resistenz, da die Blockade von ABCB5 die intrazelluläre Arzneimittelakkumulation signifikant erhöhte. Im Einklang mit dieser neuartigen Funktion und Mechanismus von ABCB5 in der Doxorubicresistenz korrelierten die Genexpressionsniveaus des Transporters über ein Panel menschlicher Krebszelllinien, das vom National Cancer Institute für das Arzneimittel-Screening verwendet wird, signifikant mit der Tumorresistenz gegenüber Doxorubicin (r = 0,44; P = 0,016). Unsere Ergebnisse identifizieren ABCB5 als einen neuartigen Arzneimitteltransporter und Mediator der Chemoresistenz im menschlichen malignen Melanom. Darüber hinaus zeigen unsere Befunde, dass ABCB5 ein neuartiger molekularer Marker für eine distincte Untergruppe chemoresistenter, Stammzellphänotyp-exprimierender Tumorzellen unter Melanomüberpopulationen ist und darauf hindeuten, dass diese chemoresistenten Zellen gezielt über ABCB5 angesprochen werden können, um die zytotoxische Wirksamkeit zu erhöhen.