Wirkmechanismus der nongenotoxischen Peroxisomenproliferatoren: Rolle des Peroxisomenproliferator-aktivierten Rezeptors

Peroxisomenproliferatoren sind eine vielfältige Gruppe chemischer Substanzen, die mehrere therapeutisch verwendete Medikamente (z. B. hypolipidemische Mittel), Weichmacher und organische Lösungsmittel aus der chemischen Industrie, Herbizide und natürlich vorkommende Hormone umfassen. Wie der Name schon sagt, führen Peroxisomenproliferatoren zu einer Zunahme der Anzahl und Größe von Peroxisomen im Leber-, Nieren- und Herzgewebe von empfindlichen Arten wie Ratten und Mäusen. Langfristige Verabreichung von Peroxisomenproliferatoren kann bei diesen Tieren Leberkrebs verursachen, was seit vielen Jahren das zentrale Thema der Forschung zu Peroxisomenproliferatoren darstellt. Peroxisomenproliferatoren sind Vertreter der Klasse der nongenotoxischen Karzinogene, die Krebs durch Mechanismen verursachen, die keinen direkten DNA-Schaden beinhalten. Die Tatsache, dass Menschen häufig diesen Substanzen ausgesetzt sind, macht sie von besonderem Interesse für Regierungsbehörden, die für die Gewährleistung der menschlichen Sicherheit verantwortlich sind. Ob häufige Exposition gegenüber Peroxisomenproliferatoren eine Gefahr für den Menschen darstellt, ist unbekannt; jedoch wurde gezeigt, dass ein erhöhtes Krebsrisiko nicht mit der langfristigen therapeutischen Verabreichung der hypolipidemischen Medikamente Gemfibrozil, Fenofibrat und Clofibrat assoziiert ist. Um fundierte Urteile über die Sicherheit von Peroxisomenproliferatoren zu fällen, muss die Gültigkeit der Übertragung von Ergebnissen aus Bioassays mit Nagetieren auf den Menschen auf dem Wirkmechanismus der Substanzen und den artenspezifischen Unterschieden in biologischer Aktivität und Karzinogenität basieren. Der Peroxisomenproliferator-aktivierte Rezeptor alpha (PPARalpha), ein Mitglied der Superfamilie der Kernrezeptoren, wurde als Mediator der Aktivität von Peroxisomenproliferatoren bei Mäusen identifiziert. Gen-Knockout-Mäuse, denen PPARalpha fehlt, sind unempfindlich gegenüber Peroxisomenproliferation und peroxisomenproliferatorinduzierten Veränderungen der Genexpression. Darüber hinaus sind PPARalpha-null-Mäuse resistent gegen Hepatokarzinogenese, wenn sie eine Diät erhalten, die einen potenten nongenotoxischen Karzinogen WY-14,643 enthält. Jüngste Studien haben ergeben, dass Menschen im Vergleich zu Nagetieren deutlich niedrigere PPARalpha-Spiegel in der Leber aufweisen, und dieser Unterschied könnte teilweise die artenspezifischen Unterschiede in der karzinogenen Reaktion auf Peroxisomenproliferatoren erklären.