METTL23, un partenaire transcriptionnel de GABPA, est essentiel pour la cognition humaine

Alors que de nombreux gènes associés à l'incapacité intellectuelle (ID) codent des protéines synaptiques, les défauts transcriptionnels entraînant l'ID sont moins bien compris. Nous avons étudié un grand pedigree consanguin d'origine arabe avec sept membres affectés d'ID et de légères caractéristiques dysmorphiques. Le mapping de l'homozygotie et l'analyse de liaison ont identifié une région candidate sur le chromosome 17 avec un score logarithmique des cotes multipoint maximum de 6,01. Le séquençage à haut débit ciblé des exons dans la région candidate a identifié une délétion homozygote de 4 pb (c.169₁72delCACT) dans le gène METTL23 (méthyltransférase semblable 23), qui devrait entraîner un décalage de cadre et une troncation prématurée (p. His57Valfs*11). La protéine METTL23 surexprimée s'est localisée à la fois dans le noyau et dans le cytoplasme, et a interagi physiquement avec GABPA (facteur de transcription de la protéine liant GA, sous-unité alpha). GABP, dont GABPA est un composant, est connu pour réguler l'expression de gènes tels que THPO (thrombopoïétine) et ATP5B (ATP synthase, H+ transportant, complexe mitochondrial F1, polypeptide bêta) et est impliqué dans une grande variété de fonctions cellulaires importantes. La surexpression de METTL23 a entraîné une augmentation de l'activité transcriptionnelle au promoteur de THPO, tandis que l'inhibition de METTL23 par siRNA a entraîné une diminution de l'expression d'ATP5B, révélant ainsi l'importance de METTL23 en tant que régulateur de la fonction de GABPA. La mutation METTL23 met en évidence une nouvelle voie transcriptionnelle sous-jacente à la fonction intellectuelle humaine.