ADAM10 ist wesentlich für die proteolytische Aktivierung von Notch während der Thymozytenentwicklung

Der Notch-Signalweg hat sich als essenziell für die Entwicklung von T-Lymphozyten erwiesen. Die Aktivierung von Notch erfordert einen sequenziellen proteolytischen Schnitt, der Notch von der vollwertigen, membrangebundenen Form in ein transcriptionell aktives intrazelluläres Fragment umwandelt. Studien in Drosophila zeigten, dass Kuzbanian (Kuz) für den enzymatischen Schnitt der extrazellulären S2-Stelle verantwortlich ist, wenn Notch an seinen Liganden Delta bindet. Sowohl ein Disintegrin als auch Metalloproteasen (ADAM) 10 und ADAM17, Mitglieder der ADAM-Familie der Metalloproteasen, wurden als das Säugetier-Äquivalent von Kuz bezeichnet, das Notch bei Säugetieren aktiviert. Hier untersuchten wir die Funktionen von ADAM10 im Notch-Signalweg während der Thymozytenentwicklung. Wir zeigen, dass die konditionale Unterbrechung des Adam10-Gens in Maus-Thymozyten zu einem Entwicklungsdefekt führt, der dem Phänotyp ähnlich ist, der zuvor für die T-Linien-spezifische Unterbrechung von Notch1 beschrieben wurde. Darüber hinaus zeigen wir, dass die Aktivierung von Notch1 und seinen nachgeschalteten Zielgenen Deltex-1 und Pre-Ta in Adam10-defizienten Thymozyten beeinträchtigt ist. Unsere Studie demonstriert eine intrinsische Rolle von Adam10 bei der Aktivierung von Notch1 während der Thymozytenentwicklung.