Inactivation primaire non aléatoire du chromosome X associée à la perturbation de la régulation du promoteur de Xist

Dans ce rapport, nous démontrons une inactivation primaire non aléatoire du chromosome X suite à une mutagenèse ciblée d'une région immédiatement en amont du promoteur P(1) de XIST. Chez les animaux hétérozygotes, il y a une inactivation préférentielle du chromosome X ciblé dans 80 à 90 % des cellules. Le phénotype corrèle avec une activation inappropriée de XIST dans une proportion des cellules souches embryonnaires XY mutantes. Une analyse spécifique du brin a révélé une augmentation de la transcription sens initiant en amont du promoteur P(1) de XIST. Il n'y avait cependant aucun effet discernable sur la transcription du gène antisens Tsix. Nous démontrons que les phénotypes in vitro et in vivo sont spécifiquement attribuables à la présence d'une cassette PGKneo au locus ciblé. Ces résultats sont discutés dans le contexte de la compréhension des mécanismes de régulation du gène XIST dans l'inactivation du chromosome X.